华海药业又遭FDA483警告，共11大缺陷？

2018年7-8月，检查员 CherylClausen和Joel Hustedt对华海药业进行了现场检查，发现一些缺陷....译文摘自julia法规翻译

质量 体系缺陷1: 变更控制系统不充分

1）未能对关键变更全部执行正式风险评估，以评价所拟变更对中间体API的潜在影响。关键变更申请PCRC-11025于20111127启动，于20111129关闭。该变更声称其目的是对XX生产工艺进行变更使得API成品已知异构体杂质XX为XX（XX%-XX%），并且收率变更为XX（当前收率为XX-XX每批）。

2）未对变更申请PCRC-11025执行正式风险评估并记录，以在质量部门批准该变更之前评价所拟的对你们已验证工艺的关键变更对中间体或API成品的潜在影响。

3）聘用外部实验室进行小规模实验室研究项目。基于实验室规模研究项目结果，你们启动了商业规模的验证来变更你们已验证的生产工艺，而未进行中试规模或其它小型批次生产。你们的生产副总声称你们具有商业化经验，并且因为你们只是改变了XX，所以在对商业规模进行关键变更之前不需要进行中试试验。

4） 未执行正式风险评估评价改变你们已验证生产工艺对中间体和API质量的潜在影响就启动了商业规模验证。你们与你们用来执行实验室规模研究项目的外部实验室没有签订质量协议要求他们（在启动检测和报告结果之前）：确认所有检测用仪器、验证所有确认检测用仪器的软件、使用前采用可追溯标准校正所有使用的测量仪器仪表、使用官方标准（适当时），以及（适当明）在检测样品和处理数据之前确定系统适用性，以及验证所有检测用方法。

5）变更控制系统不充分，未要求进行科学判定以确定需要哪些附加检测和验证研究来论证对验证过的生产工艺的变更。你们不是每次都有数据来支持对验证过的工艺的变更批准。

6 ）未在实施（作为关键变更申请PCRC-11025的一部分）变更之前识别特定的工艺参数及其可接受标准，使用这些标准评估所实施的变更XX能达成异构体XX以及收率XX。

7）与关键变更有关的附加测试要求并不都是基于科学合理的判定。变更申请PCRC-11025包括有更改你们验证过的生产工艺中的XX。对这些变更相关的附加测试要求仅限于3个验证批次，以及承诺会对XX批次执 行附加检测的声明。

8）没有充分的分级程序来确定已验证工艺的变更进行论证时所需的检测、验证和文件程度。你们对变更的分级不一致。你们并不是每次都根据所拟变更的分级来增加所需检测、验证和文件以论证对已验证工艺的变更。对DMFXX USP 的修订（工艺XX） DMF#XX，日期20131210显示修订是作为原料药生产的轻微变更提交的。对DMFXXUSP（工艺XX）DMF#XX的修订与你们内部变更申请PCRC-11025是矛盾的，你们内部变更控制将该变更分级为关键变更。

9）书面变更控制程序应为原料、质量标准、分析方法、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包材以及计算机软件变更提供识别、文件化、适当审核和批准。所有对GMP相关变更的提议均应由适当的公司部门起草、审核和批准，并经过质量部门审核和批准。你们的质量部门不能每次都遵守你们的书面变更控制程序。你们的书面程序变更控制系统SMP-018.05生效日期20171230第5.3.6（3）部分指明如果行动不能达成既定的预期则应拒绝变更。关键变更申报PCRC-11025并未包括有预期接受标准。XX产品研发报告-01日期20120413表8包括有根据已验证生产工艺生产的3批的XX异构杂质（质量标准

缺陷2: 生产工艺、清洁程序、分析方法和中间控制检测方法的验证不完全充分

1）生产工艺没有能力保持持续生产出符合所有产品质量标准的成品。偏差编号DCB18-17017由于XX产品XX批号中OOS基因毒性杂质XXppm结果启动（标准

2）20161216-20170822期间，你们启动了17个XX中XX杂质的OOS调查。在这17个OOS调查中，你们将13个OOS结果归因于化验室相关错误，5个OOS结果归因于生产错误，2个OOS结果归因于化验室与生产共同错误。你们将所有这17批XX杂质OOS调查的产品进行了返工。

3）XX车间XX工艺的工艺验证方案XXCNVP-11-075和XX粗品XX步骤工艺验证方案PVC-18012(P)未包括特定的工艺参数及其可接受标准用以建立你们的生产工艺不仅一致可重复而且能达成改变你们已验证生产工艺的目的。

4）XX车间XX工艺的工艺验证方案XXCNVP-11-075和XX粗品XX步骤的工艺验证方案PVC-18012（P）均未指明要生产的批数，将其作为你们生产工艺验证的一部，亦未根据工艺复杂性或工艺变更严重性讨论要生产的验证批数。

5）XX车间XX工艺的工艺验证方案XXCNVP-11-075和XX粗品XX步骤的工艺验证方案PVC-18012（P）均未包括设计用以通过批均匀性数据证明你们生产工艺的一致性和可重复性的取样计划。

6）工艺验证时不是每次都启动调查。XX工艺验证批次XX的非对映异构体XX检测结果为XX%（标准

7）没有足够的数据证明你们用于XX产品的含量和有关物质检测的内控检测方法至少等同于USP各论检测方法。XX的USP检测方法和内控检测方法确认对比研究报告VLDor-10-099（R）版本2生效日期20140829并不包括数据显示你们使用内控方法检测的已知浓度XX与加标XX样品，与采用USP方法检测已知浓度XX和加标样品所得结果进行比较，确认你们内控检测方法至少符合USP方法的可接受标准。

8）没有足够的数据证明你们用于XX产品的含量和有关物质检测的内控检测方法至少等同于USP各论检测方法。XX的USP检测方法和内控检测方法确认对比研究报告VLDor-10-099（R）版本2生效日期20140829并不包括数据显示你们使用内控方法检测的已知浓度XX与加标XX样品，与采用USP方法检测已知浓度XX和加标样品所得结果进行比较，确认你们内控检测方法至少符合USP方法的可接受标准。

缺陷3: 管理质量以确保API符合其既定质量标准中质量和纯度可信度的体系不充分，因你们质量部门缺少书面程序和权力及职责确保彻底调查所有关键偏差。

1）放行了使用OOS水平基因毒性杂质的中间体粗品所生产的API成品，而未进行彻底调查。偏差DCB18017025于20171213启动，20180416关闭，启动原因是XX产品XX批号XX杂质OOS结果XXppm（标准

2）主要偏差DD XX 17003于20170802启动，于20170911关闭，启动原因是XX批和XX批未知杂质OOS结果（标准

3）未识别出XX批次和XX批次中单个未知杂质结果超标的根本原因。你们声称根本原因可能是你们生产工艺的偶然波动。你们并未试图识别此单个未知杂质。你们并未试图找出你们XX生产工艺波动的来源。

4）未制订充分的CAPA计划。你们在偏差调查报告表DD XX17003中所列的CAPA包括：弃用这2批，跟踪下XX批查看是否有类似问题发生。你们并未回顾你们的生产工艺和批生产记录以确定你们的生产工艺和批生产记录是否可进行修订以降低工艺波动。你们并未与员工面谈以确定员工是否一致和重复地遵守你们的生产指令。

5）未进行深入的风险评估。你们的风险评估是由对XX个一般性问题的回答所组成的：是、否或NA（不适用）。偏差DD XX 17003调查并不包括显示由你们风险管理小组执行更为深入风险评估的文件。你们的书面程序“质量风险管理”SMP-023.03生效日期20171101第7.1.3部分说在解决主要风险问题时应组成一个风险管理小组，同一程序的7.1.5部分说要根据风险类别选择不同的工具。“质量风险管理”SMP-023.03第8.3部分说应定义并记录所有活动。“质量风险管理”SMP-023.03并未说明对于特定的偏差分类要使用何种风险管理方法和工具。

6）未能记录所有调查。你们的书面程序“偏差调查管理体系”SMP-017.05生效日期20180101第6.4.2部分说应好好记录所有调查包括质量风险评估（与20180530生效的版本SMP-017.04中所包括的标准相同）。“偏差调查管理体系”SMP-017.05像SMP-017.04一样并说明对于特定的偏差类别要使用何种风险管理方法和工具。

7、未在所有偏差关闭之前对其进行彻底调查。偏差DCB02-17002于29171010启动，于20180201关闭，启动原因是XX中间体未知杂质XX批（XX%）和XX批（XX%）（标准

8）未能保持遵守你们的书面程序。“退货管理程序”SMP-012.02生效日期20131030将质量相关问题定义为不符合物理化学或微生物属性。你们将退货单RC-18006中XX批号XX和XX因不符合客户PSD标准（一个物理特性）退货分类为非质量相关问题。退货单RC-18006的处理记录部分和关闭日期还是空白的。

缺陷4:质量部门未能始终履行其放行或拒收所有API的职责。具体来说，XX批次XX不符合你们客户的PSD（粒径分布XX-XXum）质量标准。实际的PSD值在该批次COA上没有报告。质量部门未完成产品放行单拒收该不符合客户PSD标准的批次以及下达该批次处理指令。

1）质量部门完整填写了产品放行表认可放行该批次而无处理该批次的进一步指令。而XX批次XX是XX时长。在XX批XX被XX时长之后PDS结果为XXμm。质量部门完整填写了产品放行单第二次放行了该批次。

缺陷5:清洁程序不够详细，无法让操作工以可重复和有效方式清洁每种设备。具体来说，你们有3个设备清洁程序不够充分，在检查期间发现有可见残留或明显的异物。XX102-1有明显的白色颗粒物和貌似红色金属颗粒，XX102-2有明显白色残留，XXII-250亦有明显的XX长的白色残留。

缺陷6：用于中间体和API生产的设备应具备适当的设计，有足够的尺寸，并适当安装以符合其既定用途、清洁和维护。

1）未将设备保持在良好的维修状态。XX的尾端包括XX不同颜色未经识别的物料XX。你们工程主管声称XX材料是XX维修材料，并且XX材料是相同维修材料的XX。只有小部分XX覆盖在维修后的区域。没有XX时XX的耐用性是未知的。XX物料是未知的。

2）在XX没有充足的照明检查清洁后的XX以确保没有可见残留。

3）没有足够XX的封口机用以密封XX API的XX袋。XX封口机XX-911没有足够的压力和时长控制确保进行适当的密封。你们并未在成品批准放行之前进行泄漏测试检查袋子密封情况。

缺陷7:设备预防性维保计划和程序不充分或不存在。

1）没有书面程序描述如何进行XX测试以确定你们生产车间的XX内表面的完整性。XX用于XX车间XX和XX的粗品生产。

2）没有书面程序描述如何对XX内表面进行维修。XX内表面的维修是由你们员工执行的，但没有书面程序指导如何进行这些维修。

3）没有书面程序描述如何对XX内表面进行维修。XX内表面的维修是由你们员工执行的，但没有书面程序指导如何进行这些维修。

缺陷8:与设备操作有关的物质如润滑剂、导热油或冷却剂并不都是食品级润滑剂或润滑油。具体来说，你们在XX车间所有XX反应釜上使用了XX。你们在放行其使用之前未对XX检测可能的毒性污染物。你们未在批准和放行XX之前检查XX防止API成品受到可能的XX污染，你们QA总监声称你们定期检查你们的API成品中的XX污染情况。

缺陷9: 取样计划和检测方法并不全是科学合理并合适于确保原料、中间体和API符合既定的质量标准。

1）并不是所有因化验室相关原因宣布OOS无效均有科学有效的理由。此为重复缺陷。投诉CC-16008于20160913收到，原因是XX批次XX（XX杂质XXppm）和XX（XX杂质XXppm）不符合XX杂质标准

2）与该外部实验室没有质量协议要求所有用于检测的设备经过确认，要求所有仪器所用的软件经过确认，并且在报告结果之前所有方法均经过验证。你们使用了此外部实验室的XX批次XX和XX的结果用以宣布你们客户报告的OOS结果无效。在你们的客户退回了XX批次XX和XX产品后，你们对这些批次进行了返工，对返工批次给定了新批号XX和XX。成品批次XX和XX后来被卖给了其它客户。

3）没有科学合理的取样计划。

缺陷10:监测API稳定性特性以确认适当的存贮条件和复验期的持续检测计划不充分。

1）将XXAPI样品放在产生降解（强降解）的条件下。你们并未对这些强降解样品使用验证过的检测方法执行全面放行检测，以识别出具有稳定性指示性的特定产品放行测试。相反，你们在HPLC有关物质、含量和XX杂质3个检测方法验证中包括了强降解样品。并不是所有潜在产品降解物均可使用HPLC检测方法识别的。XX产品放行检测包括采用GC-FD鉴别残留溶剂的测试。你们并未采用GC-FID检测样品中的残留溶剂。

2）未能保持适当地将稳定性研究样品加入你们的稳定性研究计划。偏差调查DCB02-17002启动原因为XX中间体XX批次单个未知杂质XX%（标准

缺陷11:未报告和评估所有生产偏差，未对所有关键偏差进行调查并记录结论。

1）生产操作员未能始终遵守关键工艺参数的批生产指令。20180724约XX时，XX粗品XX批次生产所用XXII-201的温度监测显示为XX摄氏度。XX粗品XX的批生产记录显示中间体XX的生产工艺为生产工艺XX步骤的化学合成XX步骤。批记录识别此步骤的参数为保持XX°C-XX°CXX时长。批记录还识别此XX时长为关键。之前的XX批记录数据列出温度为XX°C。步骤XX的温度是由手动XX控制的。

2） 20180725，在XX车间XX粗品XX批次生产中看到有一个生产人员正在批生产记录上记录XX步骤的XX数量为XX升。XX流量计显示值为XX。XX车间里一名生产操作工声称XX等于XX升。粗品XX批记录里XX步骤的XX标准为XX+/-XX升。

（内容来源：公众号“医药传闻”）