TCT30年，蓝帆医疗旗下柏盛国际最新循证医学证据

编者按：当地时间2018年9月22日，2018美国经导管心血管治疗学术会议（TCT 2018）在美国圣迭戈隆重拉开帷幕。作为全球心血管介入领域最顶级、最权威的学术会议，本届大会吸引了全世界最优秀的超万名心血管介入医生莅临，并受到全世界主流媒体的密切关注。

今年的TCT大会共有15项最新揭晓的临床试验（LBTs）和12项最新临床科学研究（LBCS）结果在主会场（Main Arena，Hall F，Ground Level）上揭晓；另外还有37项主旨介入研究将于创新和主旨专场或各国专场公布最新结果。其中，在主会场上揭晓的研究试验因其份量重、水准高，最为全世界医疗同仁所瞩目，也最具备世界级的影响力。

来自美国杜克大学医学中心的Mitchell W. Krucoff教授在TCT 2018主会场最新揭晓的临床试验（late breaking trials，LBTs）上，首次报告了LEADERS FREE II研究（BiolimusA9™,BA9™）药物涂层支架DCS在高出血风险患者中应用的关键性研究的初步结果。LEADERS FREE II研究针对高出血风险患者，评估了无聚合物载体药物（Biolimus A9™）涂层冠状动脉支架BioFreedom™（DCS）植入术后的有效性和安全性。该支架为中国A股上市公司蓝帆医疗股份有限公司（002382.SZ）旗下心脑血管事业部子公司柏盛国际的旗舰拳头产品。早在2013年，柏盛国际就在全球行业内首先提出针对高出血风险患者的超短DAPT治疗策略，并通过其2015年发布的LEADERS FREE试验的优异结果验证了其BioFreedom™支架对这一特殊人群所展示的卓越性能和疗效。

高出血风险患者在冠心病行PCI术患者人群中的比例其实并不低，至少达20%，但由于其合并病症复杂、治疗风险和临床试验难度高，长期以来被各种临床试验排除在入组样本之外。有些以产品注册上市为目的的临床试验，更是对其避之唯恐不及，小心翼翼将其摒除在外，生怕其影响自身的临床数据。在欧美临床上，这类患者长期只能以金属裸支架（BMS）进行治疗。而以柏盛国际BioFreedom™ DCS支架为主体开展的LEADERS FREE和LEADERS FREE II研究，却专门针对这一人群的治疗难题，其所纳入的全部患者至少有一项高出血风险，旨在为这一人群提供一个替代BMS的策略，即以无聚合物BA9™药物涂层支架（DCS）联合超短时间一个月DAPT进行治疗：在保证高出血风险患者安全性的同时，享有药物涂层支架在降低再狭窄率等方面的临床预后优势。

研究介绍

Mitchell W. Krucoff教授首先在主会场的展示上介绍了LEADERS FREE II研究的相关背景。既往针对接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的高出血风险人群，PCI术中通常选择裸金属支架（BMS），并在术后应用双联抗血小板治疗（DAPT）1个月。LEADERS FREE II试验尝试在高出血风险（HBR）人群中，应用一种无聚合物载体的药物涂层支架BioFreedom™（即DCS），该支架应用柏盛国际全球独一无二的专利药物Biolimus A9™（40-烷氧基烷基雷帕霉素，一种雷帕霉素的高度亲脂衍生物）作为药物涂层，其亲脂性是现有其他莫司类药物的10倍，可释放到血管壁中长达1个月。

Philip Urban教授等在前期开展了LEADERS FREE研究，以评估DCS安全性（心源性死亡、心肌梗死或支架内血栓形成）和有效性终点（靶病变血运重建）均达到了优效性，两组的出血事件风险相似。此研究是覆盖4大洲20个国家68家医疗中心2466例患者的大规模随机、双盲临床研究，其所纳入人群均为高出血风险PCI患者，且术后只接受1个月DAPT。BioFreedom™此项研究结果2015年发表在影响因子高达79.258的世界顶级权威心血管医学杂志《新英格兰医学杂志》上。按照SCI期刊影响因子排名，《新英格兰医学杂志》排名居首，紧随其后的是《柳叶刀（Lancet）》和《美国心脏病学杂志（JACC）》。

在前期研究基础上，Krucoff教授等进一步开展了LEADERS FREE II研究。LEADERS FREE II研究的主要目的包括：首先，在独立的前瞻性HBR（高出血风险）人群中，重复和验证LEADERS FREE研究的结论，即DCS与BMS对比的有效性和安全性；其次，验证LEADERS FREE研究的所得结论是否具有普适性，即纳入北美人群受试者后所得结论是否一致；最后，应用单支研究组（仅DCS组）设计，DCS作为研究重点更为突出。

LEADERS FREE II试验得出了积极的数据结果，此项研究是BioFreedom™药物涂层支架进入美国市场中的关键里程碑，为取得美国FDA的上市前批准（Premarket Approval，PMA）奠定了坚实的基础，前方一片坦途。

研究设计

研究在欧洲和北美多个中心开展，共纳入1203例接受DCS植入术的患者，包括美国594例、加拿大167例和欧洲（5个国家）442例，其中1,148 例（95.4%）完成了12个月随访或者死亡。对照组直接采用LEADERS FREE研究中的BMS组，纳入完成12个月随访或者死亡的患者1189例（98.2%）。研究的主要安全性终点为1年时心源性死亡和心肌梗死组成的复合终点事件（同时进行非劣效性和优效性检验）；主要有效性终点为1年时发生临床驱动的靶病变再次血运重建（TLR，优效性检验）。

研究结果

入组样本的患者分布显示，两组纳入的受试者均具有“HBR（高出血风险）特征”，即每个患者具有1.74个HBR（高出血风险）特征要素。但两组基线的资料相比较，DCS组平均身体质量指数（BMI）、既往PCI、既往冠状动脉旁路移植（CABG）和充血性心力衰竭率均高于BMS组。手术表征方面，DCS组支架内再狭窄（ISR）和冠状动脉完全闭塞（CTO）率，以及每例患者平均植入支架长度值等均高于BMS组。这一切都表明，DCS组的病人挑战性和难度，实际上要高于BMS对照组。

然而随访365天的最终结果却显示，BioFreedom™为代表的DCS组交出了异常靓丽的答卷：

安全性方面，DCS组和BMS组的主要安全性终点事件率分别为8.6%和12.3%（HR 0.67，95% CI：0.51-0.88），达到非劣效性（P＜0.0001）和优效性（P = 0.0025），其中以BioFreedom™为代表的DCS组的心源性死亡和心肌梗死率均低于裸金属支架BMS组（图1）。

图1 LEADERS FREE II研究的主要安全性终点   有效性方面，DCS组和BMS组的TLR率分别为6.1%和9.3%（HR 0.63，95% CI：0.45-0.87），达到优效性（P＝0.005），以BioFreedom™为代表DCS组的次要有效性终点紧急TLR、靶血管血运重建（TVR）和任何血运重建率均显著低于BMS组（图2）。

图2 LEADERS FREE II研究的主要有效性终点   在出血事件方面，随访1年，DCS组和BMS组BARC定义的出血事件率均无显著性差异。 综上，LEADERS FREE II研究证实，对于高出血风险（HB）患者，应用BioFreedom™无聚合物Biolimus A9™（优美莫司™，BA9™）药物涂层支架联合1个月DAPT的有效性和安全性终点均优于BMS。   专家讨论 LEADERS FREE II研究结果令人振奋，也得到了与会专家学者的一致肯定并展开了热烈的讨论。讨论主要集中在以下三个方面： 首先，LEADERS FREE II研究与LEADERS FREE研究一脉相承，具有国际一流高水平的临床试验设计和较高的研究质量。2015年11月发表于影响因子高达79.258的 《新英格兰杂志》中的LEADERS FREE研究在欧洲多个国家和中心入选了相当规模的受试者人群，应用随机、双盲、对照的试验设计证实了柏盛国际的BioFreedom™作为DCS的安全性和有效性，该研究的发表引起了广泛关注并影响后续指南对新一代DES相关推荐的修订。此次LEADERS FREE II研究选择了更多中心、更大规模、更具代表性的受试人群；其中，北美中心的受试者数量>50%，且再次覆盖了欧洲中心；受试者入组标准更加符合HBR（高出血风险）特点；受试者的基线变量因素多达40个，采取了5个倾向性分层；研究仅设计DCS单组治疗，针对性更强。因此，该研究再次验证了BioFreedom™为代表的DCS联合DAPT治疗1个月的显著获益，证实这一系列研究结果的可靠性。 其次，BioFreedom™为代表的DCS可能成为特定患者人群的PCI支架植入治疗的优化策略。与会学者讨论指出，在BMS临床应用日益减少、甚至面临淘汰的今天，我们迫切需求探索新的支架设计方案，以适用于可能缩短的DAPT时程。此DCS的出现和相关研究正是应对了这一需求。该研究选择高出血风险HBR（高出血风险）人群为研究对象，DAPT时程仅持续1个月，显示以DCS的终点全面优于BMS。 最后，LEADERS FREE II研究启示我们，此DCS可能在更大范围的患者人群中获益。进一步的研究可以针对不同患者人群例如包括我国患者在内的东亚人群，和糖尿病等并发症人群等。鉴于我国人群较西方人群具有更高的出血风险，因此探索BioFreedom™无聚合物BiolimusA9™药物涂层支架(DCS)在我国患者中的获益可能更具意义。   产品前景展望 鉴于柏盛国际BioFreedom™ BiolimusA9™药物涂层支架本次临床数据靓丽，可预见其在美国注册上市的前景一片光明。美国作为全球第一大PCI手术市场，心脏支架使用量全球第一。但与其他国家相比，一个突出的特点是，在针对高出血风险患者行PCI术时，美国医生仍然习惯于对其使用金属裸支架BMS，且使用比例占全部支架使用量的约20%。其原因在于，目前美国市场尚没有能够带来一个月超短DAPT治疗方案的药物洗脱支架DES。 对于高出血风险人群兼具BMS安全性（可行1个月超短DAPT）和DES有效性（再狭窄率低）的优点于一身，又分别消除了其各自缺点，这将使得柏盛国际BioFreedom™ 支架在未来取得美国支架市场份额的征途中独树一帜。