清华药学院院长丁胜：是否应该组建药物研发“国家队”？
文|武辰
“现在有这个疫情，大家都在想有没有药，有时候大家对这个药可能会想的比较简单”。
清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心（GHDDI）主任丁胜认为，随着确诊病例数字的持续上升，大家对新药都很迫切，但是基于一个单一病例的治愈就认为某种药乐观是不严谨的。
近日，美国在《新英格兰医学杂志》上报道了对美国第一个新型肺炎患者的治疗。他们使用抗埃博拉病毒的新药瑞德西韦（Remdesivir）治好了这个病人。此后，瑞德西韦被很多人认为是很有希望的治疗药品。
“真正判断一个药物的有效性，要有严谨科学基础和临床实验。有时候我们听到基于一个模型实验，或者基于一个假设，去说什么药物可能对新冠病毒有效，但是从做药的科学角度而言，这是不够严谨的”。
丁胜同时向凤凰网健康表示，科学界一直在呼吁要对基础研究进行持续地投入，针对有重大公共卫生隐患的疾病要投入药物研发，“希望呼声能得到有效的响应”。
丁胜建议，应该提前组织药物研发“国家队”为下一次有可能爆发的疫情做准备。
针对疫情当前药品研发之难，丁胜就以下五方面问题向凤凰网健康进行了解答：
新药研发到底难在哪里？
这么多年过去，为什么没有出现SARS特效药？
短时间内会出现新冠病毒特效药吗？瑞德西韦靠谱吗？
在药品和疫苗研发方面，国家、药企、大学、慈善机构分别扮演什么角色？
是否应该组建药品研发“国家队”？
一、一个新药从研发到上市平均需要10年
凤凰网健康：一个正常的新药研发流程是怎样的？
丁胜：正常的新药研发当然第一步是要对这个疾病的致病原因/机制有一个认知，要寻找能够改变这个原因/机制的一个作用点。比如机器出现故障，那就要找到是哪个部件出了问题，和了解这个部件的功能和原理。
其次就是药物的发现和进一步开发，基于致病原因的机制要找到可以改变这个机制的作用部分。例如通常而言是一个蛋白，这就可以是所谓的药物靶点，基于这个靶点来筛选或设计一个候选药物，并经过一系列的验证和优化。一旦证实这个候选药物确实是作用在靶点上还要有足够的活性和选择性，意思就是说它尽可能只作用在这个靶点上，而不要和别的蛋白发生相互作用。随后还要优化候选药物分子的多个性质，例如它是否可以进细胞（如果药物靶点是细胞内的蛋白）、溶解度、在体内的吸收和代谢、毒性等等。
还有很多是需要考虑的；例如药物的使用方式，注射还是口服。如果口服的利用率很低，静脉注射是否可行。所以即使药物和靶点的相互作用是正确的，身体吸收代谢不对或者组织器官的分布不适合，也不能成药。
候选药物的生产工艺，随后的临床实验，还有药物上市后的很多方面都会影响一个药物的生命周期。
药物能否通过临床验证还和对应的疾病密切相关，包括怎么选病人人群，临床设计等等。
一个药能做成并且最后能够真正上市持续治疗病人，要经历非常多的环节，平均来说需要10年的时间和10 亿美元的投入。
凤凰网健康：您觉得这10年主要耗费在哪些阶段？
丁胜：10年可能多数时间是在做临床，多数时间是在失败中探索前进。
这个过程实际上要不断的重复，大家讲就跟盲人摸象一样，你开始摸到认知的地方只是一个大象的一部分，在多次探索之后才会有全面的认知。假如仅仅基于部分认知去推理解决问题，实际上通常很多假设推理都是错误的，或者片面的。
时间花在哪了，花在探索未知和纠错上了。
二、为什么没研制出SARS特效药?
凤凰网健康：您提到的药品上市方面的困难主要指什么呢？
丁胜：一般来讲如果一款药没有足够数量的受用患者，开发这款药会有更多的挑战，包括经济上的考量。
就像SARS一样，就算成功开发了一个针对SARS病毒的药物，如果这家企业只做了这一个药物的话，那肯定会倒闭。因为它针对的病已经十多年没有再发生了。
包括一些针对耐药性的病菌、病毒，或者一些寄生虫疾病的药物研发，有可能没有足够的经济驱动力而不能持续研发，或者研发成功的药物因为没有合理的盈利模式而没有人再去生产、销售它，于是下架。
凤凰网健康：说到SARS，当时是不是一直没有成功的研制出特效药？
丁胜：可以这么讲，因为没有这个病了，大家后来也不太做了。
凤凰网健康：那为什么SARS之后的许多年也没有人研究出相应的疫苗？
丁胜：保护性疫苗实际上是对正常人群进行保护的。以SARS为例，在当时这个疾病已经不存在了的情况下， SARS这个疫苗只做了一期的临床。仅仅是初步验证这个疫苗的安全性。
有个别的有限的数据能够说明一定的有效性的可能，但并不能够验证有效性。通常要验证疫苗的有效性，需要给正常人群接种，分成两组，一组接种疫苗，一组没有接种疫苗，这两组有同样的感染病原体的基线，像大家开发艾滋病疫苗，就是这个临床实验人群有一个基本的感染率。接种疫苗的人群感染率更低，这个疫苗的有效性就能够被验证。
假如这个病原体已经不存在了，临床实验人群没有一个被染病的比例基线，就很难去验证其有效性了。
凤凰网健康：您觉得疫苗能研究出来的关键是什么？是有足够的病例吗？
丁胜：我认为还是跟这个病原体和疾病相关，也就是病原体和疾病决定了这个疫苗开发的难易程度或者到底能不能被开发出来。成功开发疫苗的基本方法还是有很多。
凤凰网健康：有人呼吁其实应该针对冠状病毒做一个持续性的研究。
丁胜：我们科学界一直在呼吁，就是基础科学技术研究，例如疾病生物学，药物研发技术，要持续的投入。
包括我们全球健康药物研发中心在内的很多组织在过去几年一直在呼吁，针对全球健康疾病和重大公共卫生隐患这样的疾病，要持续投入做药物研发和储备。
凤凰网健康：这十几年为什么都没有人做SARS或者冠状病毒这些基础研究？
丁胜：还是重视不够吧，可能有侥幸心理，这些有隐患的突发公共卫生疾病不一定会发生？
其实这不是一个新的问题，讲了一些年了，也有一些行动，但是现在看来还远远不够，我们和世界上还没有准备好。
凤凰网健康：您指的推动力是什么？
丁胜：要由政府来主导。
三、短时间内会出现新冠病毒特效药吗?
凤凰网健康：我们说现在新冠病毒和SARS的结构有近80%相同，如果当时有SARS疫苗出现的话，它会对这次的病毒起作用吗？
丁胜：不好讲，因为有时候病原体的一个突变都可能使原有疫苗失效，更何况SARS和新冠病毒还是有不少差别的。
凤凰网健康：我们现在知道病毒的来源是蝙蝠，这对于新药品的研发来说是很重要的因素吗？
丁胜：这个信息有用，但不那么关键。对病毒的认知可以帮助借鉴以往针对同类病毒研发药物和疫苗的经验。
凤凰网健康：目前全社会在全力以赴对抗新型肺炎，您认为有可能在短时间内出现特效药吗？
丁胜：不大可能是全新的药，老药新用是有可能的。
已经上市的药物，或者已经经过一定临床试验的药物，在它的机制（和新冠病毒相关性上），成药性，安全性研究上有一定基础的，可以考虑直接进入针对新冠病毒的临床研究。
凤凰网健康：新药和老药新用，在治疗效果上有何不同？
丁胜：通常而言，新药可以更有针对性。由于老药是针对别的疾病和靶点开发的，针对这个新病毒的同一类的靶点一般不会是最好的。
凤凰网健康：近日，美国在《新英格兰医学杂志》上报道了对美国第一个新型肺炎患者的治疗。他们使用抗埃博拉病毒的新药瑞德西韦（Remdesivir）治好了这个病人。您对此怎么看？
丁胜：美国这个病例中的瑞德西韦包括早期大家说的艾滋病的组合药都是老药新用，这两个药物都不是针对新冠病毒开发的。
瑞德西韦此前是针对埃博拉病毒研发的，当年在人体试验中，比另外两个药物的效果要差，所以试验就停了，它不是一个上市药物。但是也可以尝试使用这个药物用于新冠肺炎的治疗，例如通过同情用药的使用方式，或者是像现在在武汉做的临床试验。
这种老药新用就可以相当快，你看美国马上就用了，我们也是推进了临床研究。
凤凰网健康：大家现在好像都觉得瑞德西韦是很有希望的治疗药物。
丁胜：觉得有希望没有错误，只能说基于一些数据，相对而言算是比较合理的，可能性比别的药物会大一些。
目前讨论比较多和可靠性比较高的有两类已知的药物，它们有可能会对新型冠状病毒的两个不同靶点有作用。
一个就是针对艾滋病病毒HIV蛋白酶的抑制药物。
新型的冠状病毒和HIV的同样的蛋白酶其实是有比较大差别的。 HIV的两个组合药（LPV/RTV）针对HIV的靶点是有效的。但是对新型冠状病毒是不是有效？需要进一步验证。
这个药非典时期针对SARS也用过，但是结论并不明确。针对中东呼吸综合症冠状病毒/MERS（和SARS一样，类似于武汉新型冠状病毒）的数据目前也没有定论，随机对照临床自2016年以来还没有公布结论。
另一个就是吉利德公司针对埃博拉病毒的一款新型核苷类似物抗病毒药瑞德西韦（RDV，GS-5734），曾经它也对SARS和MERS病毒进行过测试。
这个药物基于体外实验，动物模型以及针对埃博拉病毒的临床数据等各方面来看，比HIV的药物的可能性会更大一些。
老药新用，所谓的新用就是去尝试它的新适应疾病，进一步（特别是临床上）验证它的有效性和安全性。
凤凰网健康：美国的这个治愈案例算是一个好消息吗？
丁胜：只能说和先前的判断有一致性。
美国的这个治愈案例，目标不是为了做临床实验验证其有效性。
真正判断一个药物的有效性，要有严谨科学基础和临床实验。有时候我们听到基于一个模型实验，或者基于一个假设，去说什么药物可能对新冠病毒有效，但是从做药的科学角度而言，这是不够严谨的。
凤凰网健康：湖北省科技厅近期宣布了三种治疗药物，称已通过细胞实验待临床实验，以您的经验，到真正用到患者身上还需多久？
丁胜：我不知道是哪三个，所以不好对它进行评论，如果是一个老药，例如先前提到的抗艾滋病药物，本身是一个上市药物，如果科学基础足够严谨，不仅仅是体外细胞实验，那么在特殊情况下用于一个新的疾病，可以相当快。先前提到的瑞德西韦也是一个例子。
四、国家、药企、大学、慈善机构分别扮演什么角色？
凤凰网健康：药企、大学、慈善机构在研发中扮演什么样的角色，通常由谁来主导？
丁胜：当然是由药企来主导，从科学技术的角度而言，做药物研发要有这方面的能力，经验和资源。一般只有药物研发机构具备这些。
这部分工作能由大学做吗？大学一般而言做不了，因为一般学术机构和科研单位在基础研究领域具有优势，但缺乏药物研发的能力与经验，其科研目标和产出与药物研发仍然存在较大的距离。
大学等科研单位做的工作是在药物研发的上游，讲究的是基础/早期创新研究，但是把一个早期新发现/对疾病的认知转化成一个药，像先前讲过的，中间需要很多打磨，这个打磨的过程需要很多特殊的技能和经验，专业性很强，并且要不断重复/优化。
相较于常见疾病，由于患者数量、病情（疫情）爆发存在阶段性的特点，药物研发企业因缺乏商业利益而鲜有投入或无法长期性投入针对潜在的和有重大威胁的公共卫生领域疾病。
所以针对此类重大公共卫生疾病的药物研发工作需要由新型药物研发机构承担和领衔。我所在的全球健康药物研发中心（GHDDI）是非营利机构，聚焦药物研发，就是这样的一家机构。
凤凰网健康：国家扮演一个什么角色？
丁胜：国家一般来讲是对基础科学长期投入，并主导政策。当然先前提到的针对潜在的和有重大威胁的公共卫生领域疾病的药物研发也需要国家来持续支持。
凤凰网健康：现在比较大的这些药企是外国的企业吗？
丁胜：最大一些新药研发机构都是海外的药企，印象里中国药企还没有进入前十的。（编者注：根据美国医药行业媒体 FiercePharma 发布的2018年全球药企排名，前10均为海外企业）。
凤凰网健康：药企的研发方向通常如何决定？
丁胜：药企的研发方向通常是由它的研发能力和市场方向决定的。
凤凰网健康：对于突发性的这种疫情，药企通常会如何应对？
丁胜：首先就是要判断要不要针对这个方向研发。如果从来没有这个方向的积累和能力，一般是不会做什么的。
当然对于有积累和能力的药企，它还要判断这个方向是否值得去研发，有可能市场很小就不做；有时候也会考虑社会责任而投入一些。
凤凰网健康：从企业角度，做这种药是否能难盈利？
丁胜：就这个新冠病毒不好去判断，因为患病人数和持续时间未知。
举个埃博拉病毒的例子，做的企业不多。有一家成功开发了一个疫苗，后来也倒闭了，这个不好去概述。
从大的生物医药公司的角度而言，放弃抗病毒/抗耐药菌药物研发，很少做针对全球健康疾病的药物研发，是一个总体的趋势。
也有一些个例，我们全球健康药物研发中心（GHDDI）就是一个例子。我们就是针对发展中国家面临的突出疾病挑战开发新药，这种模式需要政府，公益基金会等支持。
凤凰网健康：近日李兰娟院士表示已经分离出了几个毒株可以用于研发疫苗，做完这个分离工作后会去跟药企合作吗？
丁胜：可能吧，药企一般有更健全的工艺开发和生产能力。
五、是否应该组建药品研发“国家队”？
凤凰网健康：在当前这种比较紧急的疫情的情况下，有没有可能建立一个多方合作机制？如果组建这样一个药物研发“国家队”，您认为存在哪些壁垒？
丁胜：可能也不存在壁垒，就得有人去组织这个事情，我觉得倒是值得做。
面对疫情，其实我们全球健康药物研发中心（GHDDI）就在做这样的事情。例如我们把内部先进的药物研发能力、平台设施以及国际资源等优势，全部开放给全社会科研人员，共同加速新型冠状病毒药物研发。这些平台和资源包含了高通量药物筛选平台和多个化合物分子库，计算化学和药物虚拟筛选平台，人工智能药物研发和大数据平台以及我们上线的开源数据集，以及提供小分子化学合成、药物设计、药物化学、药代动力学、靶点蛋白生产/生物物理实验/结构生物学等多项服务和技术咨询。
通过这些平台和能力给有志于新冠病毒药物开发的科研人员赋能，让他们能够聚焦自己最擅长的工作，我们帮助完成其上下游的药物研发工作。这样从某种程度来说充分利用了最尖端的能力和资源，减少重复投入，从而起到了加速研发和资源共享的作用，同时也会起到一些倡导作用。
长远考虑，组织国家队，为下一次有可能爆发的疫情做准备，不失为上策。这次疫情已经发生的经济损失足够完成上百个药的开发了。
（本文受访专家：丁胜，清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心（GHDDI）主任）
