BCMA靶向疗法迎来新突破!全球研发管线已超60款,3款在中国纳入突破性治疗品种

BCMA靶向疗法迎来新突破!全球研发管线已超60款,3款在中国纳入突破性治疗品种

要闻 BCMA靶向疗法迎来新突破!全球研发管线已超60款,3款在中国纳入突破性治疗品种 2021年3月28日 09:37:22 医药观澜

本文来自 医药观澜。

3月27日,百时美施贵宝(BMY.US)和bluebird bio公司(BLUE.US)联合宣布,美国FDA已正式批准其BCMA 靶向CAR-T疗法上市,用于成年复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者,成为首款获得FDA批准的BCMA靶向CAR-T疗法。

BCMA是近年来非常热门的靶点之一。根据2020年发表在Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述显示,全球靶向BCMA的细胞疗法管线已超60款,是继CD19之后第二大受欢迎的明确靶标。

此前,全球首个获批的BCMA靶向抗体偶联药物(ADC)——Blenrep已花落葛兰素史克(GSK.US)。此外,由传奇生物(LEGN.US)与强生(JNJ.US)旗下杨森(Janssen)联合开发的BCMA CAR-T疗法,已开始在FDA滚动提交生物制品许可申请(BLA)。

与此同时,一批中国新锐也正在探索这一领域,由科济生物、驯鹿医疗、信达生物(01801)、亘喜生物等公司开发的BCMA靶向疗法也不断迎来好消息。

这些进展意味着,靶向BCMA的不同创新疗法正在肿瘤治疗领域绽放光彩。

治疗MM的理想靶标

B细胞成熟抗原(BCMA),也称为TNFRSF17或CD269,是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的一员。BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达,在其它的正常人体细胞中基本检测不到。它与配体B细胞活化因子(BAFF)和诱导增殖的配体(APRIL)结合后,可激活NF-κB和JNK两个信号通路,是维持骨髓瘤细胞生存、分化和成熟的必需生存信号。

▲B细胞成熟过程中的信号通路(图片来源:参考资料[1])

与其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等热门靶点相比,BCMA靶向在研疗法专注在MM疾病治疗领域的研究备受关注。这也是BCMA最大的特点之一,它在所有MM细胞中表达,是治疗MM的理想靶点。

MM是继非霍奇金淋巴瘤之后,第二常见的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38靶向抗体取得了重大进展,但几乎所有患者最终仍会复发。根据2019年一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章,它是无法治愈的疾病,5年生存率约为50%,这个领域对新药的迫切需求远远未被满足。

三种创新疗法的优势与局限性

据统计,目前全球有超过60个针对BCMA靶点的活跃的研发项目。其中,大多数为CAR-T细胞疗法,其次是双特异性T细胞接合器和抗体偶联药物。不同类型的创新疗法都有其潜在的优势和局限性。

图表来源:参考资料[6]

CAR-T疗法:这类疗法通过对患者T细胞在体外进行工程化处理,以表达对BCMA特异的CAR,从而靶向MM细胞。它最明显的优势在于,修饰后的CAR-T细胞在单次输注后就能在人体内扩增,这可能给机体带来针对癌细胞的持久免疫力,意味着患者有望实现一次性给药并获得“治愈”。

不过它的局限在于前期制造工艺复杂,从患者体内收集细胞到最后回输通常需要几周时间。另外一个潜在风险是,患者在接受细胞治疗前的预处理——淋巴切除,可能会对细胞疗法失败后的补充疗法产生影响。

▲不同BCMA双特异性抗体(图片来源:参考资料[2])

BiTE:目前临床上开发的靶向BCMA的双特异性抗体,大多数是属于BiTE。它们一端与BCMA抗原结合,另一端与T细胞表面的CD3受体结合,从而将T细胞募集到肿瘤细胞周围,进而杀伤肿瘤细胞。这类抗体比传统抗体小,但具有出色的活性。已开展的临床试验显示,BiTE治疗后的不良事件有感染和细胞因子释放综合征。这类疗法的局限在于半衰期比全长抗体短,需要静脉输注给药,同时无法在体内扩增和持续存在。

ADC:这类疗法将抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起,通过靶向BCMA将细胞毒性剂特异性送入MM细胞中起到杀伤癌细胞的作用。相比CAR-T疗法,ADC不需要从患者身上收集样本即可生成个性化疗法,无需经过复杂的生产和治疗方案,更容易商业放大。与BiTE类似,它可以诱导针对骨髓瘤细胞的免疫原性应答,这可以帮助促进持久的内源性抗肿瘤活性。

不同的是,ADC即使在免疫系统耗尽的情况下也可以诱导细胞死亡,因此在免疫力最弱的患者中也可能提供活性。不过,这类产品的安全性与所使用的细胞毒性剂密切相关,过早释放毒素会对健康细胞产生影响。

随着双特异性T细胞接合器(BiTE)、CAR-T疗法、ADC等技术的成熟,针对BCMA领域的创新疗法,正在为多发性骨髓瘤患者的治疗带来范式转变。

全球已有两款产品获批上市

截至目前,全球已有两款BCMA靶向疗法在美国获批上市,分别是GSK开发的ADC疗法Blenrep(belantamab mafodotin),以及由BMS和bluebird bio联合开发的CAR-T疗法idecabtagene vicleucel(ide-cel; bb2121)。

Blenrep:它是GSK重点研发项目之一,曾获FDA突破性疗法认定。2020年8月,Blenrep作为单药疗法获得FDA批准,用于既往接受过至少4种疗法(包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。根据一项名为DREAMM-2的关键2期试验初步结果,在中位接受过7种前期治疗的患者(n=97)中,Blenrep的总缓解率(ORR)为31%。在中国,该产品已于2020年5月已获临床试验默示许可。

▲靶向BCMA的ADC(图片来源:参考资料[2])

Ide-cel:它是由BMS和bluebird bio联合开发的靶向BCMA的CAR-T疗法,曾获FDA优先审评资格,并于昨日刚刚获批。根据一项名为KarMMa的关键性单臂、开放标签2期试验的积极结果,可评估疗效人群的总缓解率(ORR)为72%,且28%的患者达到严格的完全缓解。患者产生迅速而且持久的应答,产生应答所需的中位时间为30天,中位缓解持续时间为11个月。

传奇生物、驯鹿医疗/信达生物、科济生物等中国公司研究进展

在中国,BCMA靶向疗法在也受到许多生物医药公司和科研机构的关注,且大多聚焦于CAR-T疗法。据不完全统计,目前已有超10款靶向BCMA的CAR-T疗法处于临床开发阶段。其中,来自传奇生物、科济生物、驯鹿医疗/信达生物、亘喜生物、西比曼生物等公司的BCMA靶向疗法的早期临床数据,均曾登上美国血液学会(ASH)年会。

传奇生物:该公司与杨森联合开发了一款靶向BCMA的CAR-T疗法JNJ-4528(LCAR-B38M),曾获FDA突破性疗法认定,并在中国被纳入突破性治疗品种。根据一项名为CARTITUDE-1的1b/2期试验最新结果,在中位随访时间为12.4个月时,JNJ-4528持续表现出高达97%的ORR,且随时间推移,患者缓解程度进一步加深。目前该产品已在美国滚动递交上市申请。

科济生物:CT053是科济生物开发的一款全人BCMA CAR-T细胞产品,曾获FDA授予的再生医学先进疗法(RMAT)资格、孤儿药资格,以及EMA授予的优先药物资格(PRIME)和孤儿药资格,并在中国被纳入突破性治疗品种。

最新研究显示,CT053在中国和北美R/R MM患者中有一致的良好耐受性,在经过多线治疗的患者中观察到显著且持久的临床疗效。资料显示,科济生物计划在2022年上半年在中国提交CT053用于治疗既往至少接受三线疗法治疗MM患者的新药申请,并在2023年上半年向FDA提交BLA。

▲BCMA CAR-T疗法(图片来源:参考资料[2])

驯鹿医疗/信达生物:两家公司共同开发了一款全人源BCMA CAR-T(IBI326),它的开发以慢病毒为基因载体转染自体T细胞。早期研究显示,该产品具有强有力和快速的疗效,并有突出的应答持久性。根据2019年ASH年会上公布的数据,该产品治疗复发/难治性MM患者,在可评估的患者(17例)中ORR达100%,70.6%达到完全缓解,88.2%的患者获得非常好的部分缓解(VGPR)或更好的疗效。目前该产品正在中国开展1b/2期临床试验,并于2021年2月被CDE纳入突破性治疗品种。

亘喜生物:GC012F是亘喜生物基于FasTCAR平台技术开发的首创 BMCA/CD19 双靶向CAR-T细胞疗法。在2020年ASH年会上,亘喜生物公布了一项GC012F用于R/R MM患者的首次人体试验(FIH)多中心临床研究结果,GC012F在所有剂量水平下16例患者中有15例对治疗有反应,ORR达到93.8%,最早的反应在第28天观察到。

西比曼生物:该公司开发的靶向BCMA的CAR-T疗法C-CAR008,将靶向BMCA的抗体片段与CD3ζ/4-1BB信号域融合,临床前研究表明它能够有效清除BCMA阳性肿瘤细胞。该产品的初步试验结果已于2019年在ASH年会上公布。

此外,恒润达生的抗人BCMA T细胞注射液已在中国获得临床默示许可,用于治疗BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。艺妙神州在研产品IM21是靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞注射液,目前处于探索性临床研究阶段。另外,先声药业也正在探索这一领域,其以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗产品已在中国获得临床批准。

机遇和挑战并存

尽管大多数的BCMA靶向疗法主要在复发或难治性多发性骨髓瘤人群中进行研究,不过目前所观察到的临床数据表明,如果将这些疗法作为MM患者较早的治疗方案,可能对多发性骨髓瘤的治疗范例产生变革性的影响。

不过这个该领域还有许多未知有待解决。例如,包括BCMA靶向药物在内的靶向免疫疗法,可能会受到抗原逃逸机制的影响;如何将各种靶向BCMA的药物与其他不同作用机制的药物联合,以达到最佳效果;另外,对于临床需求未得到满足的患者(例如MM高危患者,年老体弱的患者或肾衰竭患者)的BCMA靶向治疗,也有必要做进一步评估。未来,我们期待看到多发性骨髓瘤“治愈”案例。(智通财经编辑:mz)

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