3项临床数据亮相国际学术舞台，亘喜生物如何“妙手”频出？

每年5–6月都是全球医药学术年会召开的高峰期，其中，ASCO、EHA年会作为肿瘤界极具影响力的两大盛会，是全球肿瘤药物研究和临床治疗领域专家学者颇为关注的学术舞台。近些年，随着国内创新医药产业进程加速推进，越来越多来自中国的制药企业及专家学者也都相继登台亮相。以ASCO 2022年会为例，共有50余项由中国学者参与的研究被收录，13位教授受邀进行口头报告，涉及多个肿瘤领域、涵盖各类药物形态。其中，这两年国内话题度很高的CAR-T细胞疗法也引起了大家的注意，包括亘喜生物、原启生物、科济生物等多家CGT企业也都公布了各自最新的临床数据。

值得一提的是，致力于引领下一代CAR-T细胞疗法的亘喜生物一口气打出“三连击”，先是在ASCO 2022年会上公布GC012F治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的长期随访数据，紧接着又在EHA2022年会上展示该研究的更新数据（由上海长征医院杜鹃教授做口头报告）及同款药物治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的首次人体试验数据，同时还公布了另一款同种异体产品GC502治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的最新临床数据。6月13日，亘喜生物还就以上临床数据召开投资者会议，进行详细解读。

GC012F治疗RRMM长期随访数据入选ASCO 2022及EHA2022年会口头报告（来源：ASCO/EHA官网）

从整个行业来看，自2017年CAR-T疗法首次获FDA批准以来，全球已有8款CAR-T药物陆续上市，市场规模也在逐步扩容；2021年，最先获批上市的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta年销售额均已超过5亿美元。不过，虽然针对血液肿瘤疗效斐然，但传统CAR-T疗法因需个性化制备而带来了价格高、生产时间过长、缺乏高质量的自体T细胞等问题，限制了可及性。

来源：医药魔方NextPharma

当然，作为CGT法领域最为成熟的一项疗法，CAR-T依然是一条热门赛道。据医药魔方Nextpharma数据库显示，全球有近800个项目同步在研，六成以上项目由中国公司推动，且已有多家公司取得了全球领先的突破成果。如何通过创新演进让CAR-T疗法带来更大的临床获益，业界抱有期待，比如：探索新治疗靶点、开发双靶点CAR-T、通用型CAR-T、攻克实体瘤治疗等。为了实现这些目标，扩大CAR-T疗法的市场空间，全球玩家可谓“八仙过海，各显神通”。而凭借自主研发的FasTCAR及TruUCAR两大开创性平台，亘喜生物显然想在这场全球对弈中，进一步挑战行业“本手”态势，下出自己的“妙手”棋局。

全球（上）和中国（下）在研CAR-T项目概况（来源：医药魔方NextPharma）

快速自体CAR-T 通用型CAR-T齐步走，核心产品矩阵展现卓越临床潜力

双靶点CAR-T，双适应症探索

作为基于FasTCAR平台，并结合Dual CAR技术打造的核心产品，GC012F是一款被寄予厚望的差异化BCMA/CD19双靶点CAR-T自体疗法，旨在为传统CAR-T疗法现存的重大挑战提供解决方案，既能缩短患者等待治疗的时间，又能提供表型更年轻、健康状态更好且扩增能力更强的CAR-T细胞。

GC012F治疗MM（来源：亘喜生物）

具体来说，FasTCAR平台主打“次日完成生产”优势，能通过大幅提高制备效率，从而显著降低生产成本，并改善产品细胞的年轻态和健康度。据悉，该工艺在理想状态下，有望能将“采血-回输”的周期缩短至11天，除了直接减轻患者的经济负担，更能有效降低晚期患者的医学风险，包括免去一些可能影响最终疗效的桥接治疗。此外，Dual CAR设计的加成，能潜在降低因抗原逃逸而导致疾病复发的概率，从而进一步增强疗效。

来源：亘喜生物官网

亘喜生物于2020年正式启动GC012F治疗RRMM的由研究者发起的临床试验（IIT），截至目前是全球首款针对RRMM适应症开展临床研究的双靶点CAR-T疗法。在长期随访中，GC012F展现出极具竞争力的安全性和有效性数据，因此也在2021年11月被美国FDA授予孤儿药资格认定。此次亘喜生物先后在ASCO和EHA年会上更新了两组GC012F的数据。

截至6月8日（进行了超2.5年随访）的最新临床数据显示：全部29例患者的中位随访时间为11个月（范围：4.9–34.5），中位既往治疗线数达5次 (范围: 2–9)。其中90%（26/29）的患者根据mSMART 3.0标准被定义为高危患者，且都已接受过蛋白酶抑制剂、免疫调节抑制剂以及抗CD38单抗等多重既往治疗。

疗效方面，全体患者（29/29）100%达到MRD阴性；75.9%（22/29）达到微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解（MRD- sCR）,中位缓解持续时间 (DoR)已达15.7个月。值得注意的是，ASCO年会公布的DL3组的总缓解率（ORR）为93.8%（15/16），而到了EHA年会这一数字变为100%（17/17）,可以推断GC012F有望带来不断加深且持久的疗效响应，尤其还要考虑到该临床试验中绝大多数患者为难治的高危患者。

另外值得关注的是，GC012F的安全性在目前治疗RRMM的CAR-T疗法中具有显著优势。此次公布的随访结果与早先观察到的结果一致，主要出现的是低级别的细胞因子释放综合征（CRS）（0–2级：93%，3级：7%），未出现4级或5级CRS；且未观察到任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。

从管线信息中可以看到，亘喜生物还在同步开展针对MM初治患者的临床研究，而安全性对于早线治疗患者的意义更为深远。

来源：医药魔方NextPharma

总的来说，相比于已上市和正在申请上市的同类产品相同适应症数据（上表），基于当前样本量，GC012F治疗RRMM在疗效和安全性上都分别展现出潜在的显著优势，更大规模的临床试验结果令人期待。据悉，亘喜生物预计会在2022年下半年，将分别向美国FDA和中国CDE递交GC012F治疗RRMM适应症的临床试验申请（IND），以进一步通过更深入的临床研究获得更充分的验证。

除了RRMM这一适应症，鉴于B-NHL细胞上除了有CD19的高表达外，39%~97%的临床样本也会表达BCMA，亘喜生物因此开启了GC012F治疗B-NHL的探索，目前正在国内开展一项评估GC012F治疗B-NHL的安全性及耐受性的早期探索性IIT。由此，GC012F又成为首款针对B-NHL适应症开展相关人体试验的BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法。在EHA2022年会上，亘喜生物对外披露了其首次人体试验（FIH）数据。

GC012F治疗B-NHL（来源：亘喜生物）

从资料来看，该研究招募了3例患者接受了GC012F的单次输注治疗。患者中位既往治疗线数达2次，且均呈现高肿瘤负荷特点。截至2022年2月22日，所有3例患者在输注治疗后快速获得缓解，第28天时100%达到完全缓解（CR）。在3个月的随访中，2例可评估患者取得持续缓解。安全性方面，同样未观察到剂量限制性毒性及ICANS。2例患者出现了1级CRS，1名患者出现3级CRS（持续2天），未出现4级或5级事件。

结合以上两项临床数据可以看出，GC012F是首款针对RRMM、B-NHL都已展现出优异初步疗效的双靶点CAR-T候选产品，具有广阔临床应用前景。此外，同时靶向CD19和BCMA靶点的设计策略，还有望通过减少抗原逃逸，提高质量响应率，降低复发率（尤其对于RRMM患者，靶向BCMA可以杀伤恶性浆细胞，靶向CD19则可杀伤MM细胞及其祖细胞）。

巧妙设计的通用型CAR-T

除了自体疗法，亘喜生物的通用型细胞疗法候选产品GC502治疗r/r B-ALL的临床数据也继AACR公布FIH研究结果后，在EHA2022年会上更新了临床数据，安全性方面得到进一步验证。

GC502是基于亘喜生物专有的TruUCAR平台开发的CD19/CD7双靶向通用型同种异体CAR-T。目前，该候选产品正在国内开展一项针对B细胞恶性血液肿瘤的开放性、非随机IIT研究，并入组给药了4例r/r B-ALL患者（两个DL）。所有患者均为深度经治患者，接受过包括自体或供者来源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T细胞治疗。

疗效方面，4例可评估患者中有3例达到了微小残留病灶阴性的完全缓解/血细胞数量未完全恢复的完全缓解（MRD-CR/CRi）；1例患者在1个月时达到了部分缓解（PR），随后接受了造血干细胞移植。

安全性结果相较于AACR年会时，又新增了一例可评估患者数据，最新数据为配方B组2例患者出现1–2级CRS，配方A组2例患者为3级CRS，未出现4级/5级的CRS，同时未观察到ICANS或急性移植物抗宿主病（aGvHD）。

兼顾产品的安全性和有效性是亘喜生物开发通用型CAR-T产品的出发点。相较于自体CAR-T疗法，通用型CAR-T的挑战在于解决宿主与药物间相互的排异反应。对于移植物抗宿主病（GvHD），亘喜选择使用基因编辑技术敲除T细胞中的内源性T细胞受体（TCR），防止CAR-T攻击宿主。

而对于宿主抗移植物排异反应（HvG），亘喜则巧妙利用双靶向CAR结构以预防HvG。在传统清淋治疗后，不再依赖与额外免疫抑制剂联用，从而优化了该疗法的安全性、有效性，并拓展适用性。具体而言，靶向CD7的CAR结构可以抑制患者的T细胞和NK细胞对于异体CAR-T细胞的排异，而靶向肿瘤抗原（如GC502靶向CD19）的CAR结构则能特异性杀伤癌细胞，针对不同肿瘤适应症还能替换结构。除此之外，亘喜生物还在TruUCAR的基础结构中嵌入了一个增强型分子，以提升TruUCAR-T细胞的扩增能力。

来源：亘喜生物官网

从目前获得的数据来看，GC502是通过TruUCAR平台开发通用型CAR-T疗法的一次有力例证，有望为那些不适合接受自体CAR-T细胞疗法的r/r B-ALL患者提供深度缓解的疗效，也大大提升了CAR-T疗法可及性。

CAR-T治疗癌症空间犹存，创新是脱颖而出的关键

从各种意义上来说，CAR-T治疗癌症领域的发展空间广阔，然而同质化竞争也很严重。如下图所示，目前全球以CD19为靶点的CAR-T临床试验项目占比最高，其次是BCMA。在激烈的同质化竞争中，创新和差异化策略是企业保持生命力、脱颖而出的关键。

全球CAR-T疗法靶点TOP10（来源：医药魔方NextPharma）

当然，全球CAR-T疗法的棋盘还远未到无处落子的局面，总有棋高一招的玩家，通过自身的洞察眼观与创新实力，下出更多招“妙手”，循序渐进式破局。

举例来说，1）CAR-T治疗正在往前线治疗不断挺进，这也意味着更大的市场空间。今年3月，美国MD安德森癌症中心领衔多家癌症研究机构同Kite制药合作，在Nature Medicine发表论文表明，CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）作为一线疗法治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，客观缓解率达到了89%，有78%的患者实现了完全缓解。且据推测，治疗12个月时的预估持久缓解率、无进展生存率可分别达到81%和73%。作者表示，通过进一步的研究，CAR-T疗法很有可能可以转变成高危型淋巴瘤患者的一线疗法。前文也提到亘喜生物的GC012F也已启动了治疗MM初治患者的临床研究。

来源：Nature Medicine

2）通用型CAR-T进展积极，带来更大降价空间：不久前（5月12日），基因编辑生物技术公司 Caribou Biosciences宣布了其同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法在治疗r/r B-NHL患者的ANTLER研究I期积极初步结果。队列1（5例患者可评估）的总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。在国内以亘喜生物、北恒生物为代表的企业也开发出了有前景的通用型疗法。

3）针对实体瘤的CAR-T技术不断发展，带来了更广阔的适应症空间：继成功治疗血液恶性肿瘤后，实体瘤已然成为CAR-T疗法亟待攻占的“下一城”。近几年，越来越多克服实体瘤阻碍的CAR-T技术被开发出来，如各种奇思妙想的CAR-T“开关”。亘喜生物也拿出了SMART-CART增强型技术模块，通过阻断内源性TME分子信号传导，并将TME抑制信号转化为T细胞激活信号，进而促进CAR-T细胞在肿瘤组织中的扩增、持久性以及肿瘤杀伤能力，并在临床前研究中已经初现优势。

成立5年以来，在依托自主创新，力争革新CAR-T细胞疗法的道路上，亘喜生物脚踏实地、稳中求进。科研团队在深刻理解细胞免疫学特性的基础上，结合差异化的基因编辑及工艺开发能力，通过IIT研究不断筛选潜在同类最优产品，进而更好地把握研发成功率。

如果将传统CAR-T技术比作“本手”，亘喜生物在这盘棋局上可谓 “妙手”频出。本手、妙手，可相生相长，如能由本入妙，避俗而行，必能在火热的CAR-T赛道上脱颖而出。我们也期待亘喜生物未来更多亮眼的表现，能让患者更好地受益于这些高效疗法。

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