十问恒瑞医药张连山：抗癌新药研发无止境，提高患者生存时间和质量是核心逻辑

作者：李傲华

恒瑞医药董事、副总经理张连山博士。图片来源：受访者提供

在中国的抗癌药领域，恒瑞医药（600276.SH）是不得不提的名字。20世纪80年代末，恒瑞医药第一个抗肿瘤药“足叶乙甙”研制成功，开启了从一家不知名的小药厂走向中国医药龙头的征途。

时至今日，抗肿瘤药物仍然是恒瑞医药管线布局的重点领域。在刚刚闭幕的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，作为中国医药创新代表性企业的恒瑞医药共有13款抗肿瘤创新药的36项研究成果入围，其中7项创新药重磅研究在大会现场做口头报告发表。

30余年来，抗肿瘤治疗已经从放疗、化疗时代走向了免疫治疗时代，而恒瑞医药始终在抗肿瘤领域牢牢占据一席之地。恒瑞医药董事、副总经理张连山博士在2010年加盟恒瑞医药，长期负责公司创新药研发工作，是恒瑞医药近十几年来求变创新的参与者，也是中国抗癌治疗飞速发展的见证者。

张连山在接受时代财经采访时表示，在人类与癌症抗争的这一场马拉松里，围绕临床之急需研发新的药物，解决患者用药的可及性和可负担性，始终是恒瑞医药和他的目标。他同时直言，尽管目前包括乳腺癌、前列腺癌等在内的部分癌种已经实现了肿瘤慢病管理的预期，但受制于现有的科技瓶颈，要完全战胜所有癌症难度很大。

“仍然需要更多的研究和创新，我们还在努力。”张连山说。

新药研发应以患者为核心

时代财经：如果将人类攻克癌症看做是一项总体工程，你认为目前大概到了什么进度？

张连山：如果把人类攻克癌症看作是一项总体工程，进度很难用百分比来精确衡量，因为癌症是一个复杂而多样化的疾病，不同类型的癌症具有不同的挑战。然而，可以肯定的是，在过去几十年里，人类取得了很多突破性的进展，包括改进早期诊断方法、手术、更有效的治疗手段及对癌症分子机制有了更好的理解。

纵观医学在覆盖大量人群的乳腺癌和前列腺癌领域的进步，基本上可以认为这类人群治愈的可能性极大，实现了肿瘤慢病管理的预期，但要完全战胜所有癌症仍然需要更多的研究和创新，科学家们还在努力。

时代财经：抗癌药研发最大的难点是什么？

张连山：全新靶点的抗癌新药研发是一个耗时长、投入高、风险大的项目，往往需要经过数年，甚至数十年的研发和验证过程，平均耗资巨大，有一个环节出现问题就可能导致整个药物研发前功尽弃。

一般来说，药物经研发后首先需要在体外环境下测试药物，判断药物能否杀死癌细胞，并且要保证尽可能不伤害到正常细胞。大量抗癌新药都倒在了体外实验这道坎，接下来又会有很多药物被体内研究所阻拦，通过体外实验的药物需在动物模型上进行体内研究，在实验动物身上测试药物的治疗效果及安全性，能闯过前两道“坎”的药物已经所剩不多。接下来就可以开展人体临床研究了，从有效的动物实验数据，转化成临床患者获益，仍存在许多挑战。如果药效不理想或不良反应过大都会导致药物研发最终难以上市，如果研发人员始终无法找到提升疗效、降低不良反应的方法，那就意味着药物研发将宣告失败。

时代财经：在人类抗癌医学史上，你认为最重要的三个技术和最具突破性的三款抗癌药分别是什么？

张连山：抗癌药物发展先后出现三次革命，包括细胞毒性化疗药物、靶向治疗以及免疫疗法。目前临床上使用最多抗癌化疗药物基本都属于细胞毒性化疗药物。化疗药物的基本治疗原理是，癌症细胞有不断分裂的特征，只要能杀死快速分裂的细胞，就可以治疗癌症。2000年后靶向治疗在临床上开始使用，第一个真正意义的特异靶向药物是2001年上市的用于治疗BCR-ABL突变慢性白血病的格列卫(Gleevec)。这类药物副作用小，提高了治疗指数。而相对于传统化疗或靶向治疗，免疫疗法的本质是针对免疫细胞，不是癌症细胞，是动员患者自身天然的抗癌症免疫功能，能避免前面2种疗法的缺陷，是癌症靶向治疗的一个重大转折点。

时代财经：如果有一门抗癌药经济学，您觉得其核心逻辑和原则是什么？

张连山：核心逻辑是治疗方式给患者带来高质量的生存时间的延长。

中国抗癌药源头创新储备有待提高

时代财经：你做抗癌药研发的初心是什么？

张连山：我决定从事抗癌药研发，最初的想法是希望围绕中国临床之急需研发新的药物，解决患者用药的可及性和经济可承受性，借助于恒瑞从事抗癌药物研发工作的扎实基础和平台，为广大患者带去健康和生命的希望。

时代财经：目前最有可能被攻克的癌症是哪一种？

张连山：所有从事抗癌药物研究的科学家都怀着攻克癌症的理想。每一种癌症都有被攻克的可能，例如，由HPV引起的宫颈癌，通过疫苗预防、早筛早查，加上放化疗及免疫治疗，完全可以攻克。当然，也期望有更多的生物发现，赋能新药创新，扎实地做好研究。

时代财经：据你观察，目前中国的抗癌药研发处于什么水平？

张连山：目前大家比较有共识的是，我国抗肿瘤新药研发已经走过了从无到有、从仿制到创新的艰难过程，近年来获批上市的抗肿瘤新药数量逐年大幅增加。但就目前来看，我国抗癌药研发相比国际药物研发水平还存在一定差距，中国抗肿瘤创新药的研发目前仍面临巨大挑战，这主要表现为源头创新储备有待提高（表现为基础研究能力有待提高、转化能力待构建）、靶点开发同质化现象有待改善、临床研究能力有待提高等多个方面。

而要开发真正的“First-in-Class”（全球首创）药物，需重视基础研究和转化研究，这有待各方共同努力，共同促进中国抗肿瘤药物的研发。

AI技术将成为抗癌关键角色

时代财经：在人类130多年的抗癌史中，癌症治疗经历了三大突破性进展，即“癌症治疗的三次革命”，分别是放疗和化疗、靶向治疗、免疫疗法。全球癌症治疗的第四次革命会是什么样的？

张连山：是这三种治疗方式的精准化。

时代财经：未来，哪些新技术有望在的抗癌药研发中扮演关键角色？

张连山：可能是以下这些技术：

第一，基因编辑技术。一些新型的基因编辑及检测技术为肿瘤治疗带来了许多革命性的进步。例如CRISPR/Cas9基因编辑技术。CRISPR/Cas基因编辑技术是第三代基因编辑工具，该技术合成简单、周期短、操作灵活、效率高，已广泛应用于癌症的基础研究，并取得了一些令人鼓舞的进展。

第二，智能药物设计。智能药物设计是指使用自动化工具，如人工智能等来加快药物发现。人工智能工具的应用，可以把初期药物发现的时间从3-6年缩短至1-2年，帮助制药公司尽快进入实验室和动物测试阶段。很多初创企业在利用人工智能技术帮助制药公司缩短药物研发过程、改进实验结果、降低研发费用。

第三，精准医学。精准医学通过基因检测确诊疾病，利用基因技术研制针对基因修复的靶向药物进行治疗，从而增加疾病诊断的准确性、治疗的最大有效性和副作用的最小化，主要动力是基于基因组学与测序技术的进步。

时代财经：随着现代医学不断进步，人类有可能彻底战胜癌症吗？

张连山：在人类诞生之前，癌症就已经存在了。加上癌细胞不是外来物种，不像细菌那样有特殊的结构，可以被抗菌药物消灭。癌细胞只不过是“变坏”“变异”的正常人体细胞。从现有科技瓶颈来看，人类完全消灭癌症，可能性不大。但是，医学的进步能让我们有可能延长癌症患者的高质量生存时间，我们也可以做很多预防性的工作，比如癌症早期筛查、加强防癌宣传等，这一样是我们与癌症做斗争的方式。