绿谷制药“九期一”上市引争议 研发领头人涉嫌学术造假

内容来源：经鉴

2019年12月29日，中国原创治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（以下简称“九期一”或“GV-971”）正式在国内上市。

这款被称为“填补了过去17年阿尔茨海默症治疗领域无新药上市的空白”的国产新药，由上海绿谷制药有限公司（以下简称“绿谷制药”）、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发，宣称药物能够明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。

但这项无数人翘首以待的重大医药突破，却引来了不小争议。

后续投资30亿美元从何而来？

阿尔茨海默病是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，这些药物只是对症治疗，并不能改变疾病进展。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.52亿。其中，有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。2018年全球阿尔茨海默病患者的治疗及照护费用已达万亿美元。

2019年11月初，多家媒体报道，国家药品监督管理局于11月2日有条件批准了绿谷制药治疗阿尔茨海默病新药“九期一”的上市申请。报道称，其上市填补了国际上在这一领域17年无新药上市的空白。

2019年12月29日“九期一”正式在国内上市。据悉，“九期一”规格150mg14粒3板定价为895元，月费用约3580元（28天计算），年费用约为4万元。

随后，绿谷制药抛出了一项拟投入30亿美元的计划，称将支持“九期一”上市后真实世界研究、国际多中心3期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症研究和机制深入研究等。绿谷表示，他们计划2024年完成国际多中心临床试验，争取在2025年完成新药全球注册申报。

对于投入30亿美元的来源，绿谷制药董事长吕松涛曾对媒体表示，绿谷制药仅丹参多酚酸盐注射液单个产品，此药物在2014年和2015年，年销售额已达三四十亿元人民币。目前，丹参多酚酸盐注射液仍然是绿谷制药的主打产品。

不过，绿谷制药的业绩与吕松涛所言差别甚远。一份关于绿谷制药的报告显示，2015年至2018年，上海绿谷制药有限公司分别实现营业收入1.62亿美元、1.88亿美元、2.04亿美元以及1.71亿美元，约合人民币10.6亿元、12.4亿元、13.7亿元以及11.9亿元。

在上述年度，绿谷制药分别实现净利润725.7万美元、-20.4万美元、2901.1万美元以及2514万美元，约合人民币5079万元、-142.8万元、2.03亿元以及1.76亿元。

按此测算，最近4年，绿谷制药年均净利润仅约1亿元。业绩数据相差如此之大，绿谷制药业绩的真实性无疑令人担忧。这也意味着，“九期一”上市后的销售额或成为支持该药后续研究的关键。

“领头人”耿美玉涉嫌论文造假

此外，“九期一”的主要研发人员耿美玉被指学术造假。

2009年，绿谷制药与中科院上海药物所签订“GV-971”（“九期一”药品早期研究时使用的代码）全球开发许可合同，总金额数千万美元。几番运作后，“GV-971”全球实施许可选择权归属到境外SP公司。

SP公司在中国大陆拥有一家经营实体——斯内华管理咨询（上海）有限公司（简称“斯内华咨询”）。

来源：天眼查

“九期一”研发的关键人物耿美玉也与该公司有关。天眼查显示，耿美玉为斯内华咨询公司的监事。

来源：天眼查

事实上，耿美玉曾直接出现在绿谷制药的高管名单之内。天眼查公开信息表明，2018年9月前，耿美玉一直在绿谷制药担任监事职务。

据报道，“九期一”的研究持续了22年，由中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔，与中国海洋大学、上海药物研究所、绿谷制药接力组队研发。可耿美玉等人至今仅发表过一篇有关“GV-971 ”的论文。

这篇论文在2019年9月的《细胞研究（英文版）》（Cell Research）上发表，该期刊由自然出版集团（Nature Publishing Group）与中科院上海生命科学研究院合作出版。

这篇论文显示，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎病的发生。

2019年11月29日，一篇署名为“饶毅”写给国家自然科学基金委员会主任李静海的信函，引发广泛关注。

该信函的内容中，“饶毅”先反驳国家自然科学基金委对其论文不端调查申请，称其论文不存在学术不端行为，然后笔锋一转，指名应调查武汉大学基础医学院院长李红良、中科院上海生命科学研究院生化细胞所研究员裴钢、中科院上海药物研究所研究员耿美玉，称三人涉嫌论文造假。

信函中直接称，今年中科院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章 (Wang et al Cell Research 29:787-803)，号称其发明的药物“GV-971”能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔茨海默病。“这篇文章，不造假是不可能的”。

饶毅，2019年6月就任首都医科大学校长。事件发酵后，饶毅向媒体回应，“没有发出，有过草稿。”

对此，耿美玉回复表示，希望以开放的心态、合作共赢的模式，把“九期一”的机理搞得更明白，让中国的原创药不辜负患者的期望。

此外，在知名学术圈打假网站PubPeer上，亦有用户指出上述耿美玉关于“GV-971”论文有造假之嫌，存在图片不当裁剪、一图多用等问题。

绿谷制药的“原罪”

在关注药物研发过程以及疗效的同时，大众也对此次联合开发这款新药的药厂产生浓厚兴趣。

据了解，在“九期一”的研发上市过程中，绿谷制药对此项目的资金投入可谓是大手笔。绿谷制药董事长吕松涛曾表示，公司已在“九期一”上累计投入30亿元，用于药物研发、临床试验及上市申报等工作。

据天眼查信息显示，上海绿谷制药成立于2000年5月，是中国科学院上海药物研究所与绿谷（集团）有限公司（下称“绿谷集团”）共同组建的专业从事药品研发、生产的制药企业，由绿谷集团100%持股。其中，绿谷制药及绿谷集团的董事长均是吕松涛。

吕松涛在1997年注册成立绿谷集团，早期主打的产品是一款被宣称为“有抗癌功效”的保健品——“中华灵芝宝”，以及随后的二代三代产品双灵固本散和绿谷灵芝宝。得益于产品的销售增长，绿谷集团年产值迅速升至10亿元，2003年更成为上海市工业企业集团50强之一。

但就在绿谷集团快速扩张的过程中，2002年有包括《南方周末》在类的多家媒体爆出，“中华灵芝宝”涉嫌虚假宣传，将保健药品宣传为抗癌“神药”，误导消费者。

而据中国经济时报报道，至2006年底，另一款“双灵固本散”被列入国家级《违法药品广告公告》的次数高达800多次，创下国内药品违法广告之最。

2007年4月28日，当时的国家药监局以“临床实验资料存在不真实问题, 该品种广告宣传内容超出已批准的功能主治范围”为由，注销了“双灵固本散”的国药准字批号。2007年4月30日，国家药监局甚至关闭了绿谷制药在西安的药厂。

有业内人士认为，绿谷制药这样早年涉嫌大量虚假宣传的公司，现在顶着突破性新药联合开发主体之一的光环再次现身，会使得药物的应用前景受到较大负面影响。

市场会为沾染“中华灵芝宝”原罪的绿谷制药买单吗？一切仍是未知数。