中国权威专家张宜俊：重啤乙肝疫苗二期B75张临床图

2012年01月16日 07:28
来源：理财周报作者：翟乐陈强

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寻找科技真相的意义远远大于资本的意义。这是理财周报为什么动用如此大精力和版面连续四期追踪重啤乙肝疫苗事件，以及本期找到张宜俊从科学、科技真原理、实验角度来详细解读重啤乙肝疫苗二期B临床75张临床图的原因。这也是中国媒体首次用权威专家为公众提供的完全科技答案。

张宜俊的身份是：乙型病毒性肝炎发病机理及治疗的学科带头人，以及肝炎新药转移因子、胸腺肽、慢肝灵、促肝细胞生长素发明者。

关于安慰剂组应答率28.2%的核心原因

28.2%的有效率，实际上不完全是安慰剂，是恩替卡韦的作用。

e抗原是病毒复制的指标，现在要看这个指标(见表一)，安慰剂组应答率28.2%也有可能，要看病例是不是在免疫清除期，转氨酶高不高。转阴要看是什么指标，用什么方法做的。伦理委员会规定，不能给病人打假的针，安慰剂必须加抗病毒药物。

重啤乙肝疫苗实验在浙江做的是加了恩替卡韦的。恩替卡韦是目前抗病毒最好的药。

28.2%的有效率，实际上不完全是安慰剂，是恩替卡韦的作用。实验用的试剂有问题，阴性对照组(安慰剂组)选的药物是最好的恩替卡韦，如果选择拉米夫定效果就比较差。抗病毒药在国内有三种，第一代是拉米夫定，效果比较差，容易反复；第二代叫阿德福韦酯，好一点；第三代就是恩替卡韦。

“他是免疫学家，临床经验不足，所以弄了一种最好的药做对照。如果用拉米夫定，那安慰剂组的数据可能就是10%左右，那就证明疫苗有效。这是实验定位问题，就是说这个免疫治疗，要把原有的抗病毒药的疗效提高多少，如果提多，就有效，结果用最好的药做安慰剂，那效果就提不上来了。

准确来说，对照组应该叫做阴性对照组，或者叫安慰剂加抗病毒药对照组，不应该叫安慰剂组。用恩替卡韦怎么算安慰呢，就不是安慰了，这就导致看了数据的人理解错了。应该用个相对来说差一点，有缺点的抗病毒剂，那跟疫苗组不就有差异了么。

“如果用拉米夫定，可能出现的结果是什么？

重啤乙肝疫苗实验若用拉米夫定，效果可能会明显了。

实验数据应该标注清楚是安慰剂加抗病毒药，不写清楚，人家看到28.2%，肯定会怀疑。

(为什么别人不知道安慰剂组加了恩替卡韦？)

这个是有写的，我看到过浙江组表明是加的，但是应该写清楚。

(三组都加恩替卡韦了吗？)

有规定，不能用全部是加抗病毒药，必须有用真药(疫苗)的。伦理学上规定的。以前其他的新药研发都是这样，看是什么病。

还有一个定位问题，就是免疫调节药不可能代替现有的抗病毒药，现有的抗病毒药就是上述三代，越来越好。

第一代拉米夫定，缺点很多。一吃药，HBV-DNA数量很快降下来，但是容易产生耐药性，易变异，耐药性在60%左右，开始吃有效，很快就没效了。

第二代阿德福韦酯，耐药性大概6%左右，比拉米夫定好很多。

第三代恩替卡韦是最好的，好在哪里，就是现在美国发明世界公认的，我们国家仿造进口都有。这个的耐药性只有1%，副作用小，不容易反复。

(如果重啤乙肝疫苗实验也用拉米夫定，那应答率会是多少？)

不知道，有可能统计学数据就有意义了，就不可能是28%，有可能是10%-15%。数据只有做才知道，但阳性组和安慰剂组的数据差别就会大了。

如果是我，我肯定选拉米夫定。

关于e抗原及表面抗原(HbsAg)的科学性问题

HBeAg也是分为定量和定性，定性就是阳性和阴性两条。这个意思就是说定性的方法是不准确的，不严谨的。

肝炎要分四类，肝炎的治疗对象，一个是免疫清除期，转氨酶升高，代表病人机体调动起来自己攻击病毒，病人处于战备状态，这个时候用药效果就高，E抗原来讲，应答率都有10-15%。如果用恩替卡韦一年左右的话。

另外，这个为什么说统计不全，因为转阴要看你用什么方法转阴的，原来是多少，如果用雅培试剂盒方法，转到2%以下，这个叫真正转阴。如果用普通酶标试剂盒法，又要加项。

比如讲表面抗原(HBsAg)，要定量，定量才准，定性就是阳性和阴性。定量方法就是要检测出每毫升血液中有多少单位病毒，比如说350IU/ml，有的最高有10万，0I05以下才是正常，0I05以上都叫阳性。表面抗原(HbsAg)的转阴应该定量。

e抗原(HBeAg)也是一样，仅仅定性为阳性和阴性是不行的，会有“假阴性”。比如你用酶标法测是阴性，我用敏感的方法检测，它就是阳性。这跟检测方法有关系，定性方法很粗糙，定量的方法才准确。比如说从e抗原在1-1000S/CO，都叫阳性；小于1，就是阴性。应该看这个数量单位下降的幅度，降到什么程度才准确。而如果单单只是定性的话，10以内都是阴性，但这是假阴性。如果用定量的方法，10还是阳性。总的意思就是说定性的方法是不准确的，不严谨的。

你可以问他，28%是用什么方法得出来的？

如果用敏感方法，肯定没有28%，可能就15%到20%左右，因为很多是假阴性。

(那重啤疫苗实验是不是用定性的方法？)

这个方法是不严谨的，有水分的。所以说人家怀疑也有这个可能性，你是用什么方法做的。第一，应该问是用什么方法检测的，定性才阴阳两个标准，定量从几千到几百都是阳性。第二，用什么定量方法，有不同。用雅培试剂盒方法，才是最准的，是世界公认的。如果用酶标试剂盒不行，就是粗的。酶标法是淘汰的，落后的方法。

你可以问他，28%是用什么方法，是定性还是定量，定量用什么方法，如果用敏感方法，肯定没有28%，可能就15%到20%左右，因为很多是假阴性。就是说用粗的方法测不出来。严格来讲，世界是不认可的，你说28%能够转阴，你这个不行，如果你用粗糙的单一酶标法，肯定很多是假的。就是说人家怀疑是有道理的，一般不太可能，但用恩替卡韦这个药的话，e抗原转阴率可能会高。不是故意假，是方法不敏感。

要看他报告里有没有注明是什么方法，如果是用雅培试剂盒方法，那是很先进的，那真正28%是顶尖的，但是我估计不是，可能是用酶标法。酶标方法，治疗组转阴率是高了，但是反过来对照组也高了，那就超不过它么，所以从科学来讲，这种方法不行。人家外国看到这个，肯定说不行，你这个参照方法不合适。

e抗原大于等于1，就是阳性，小于1，就是阴性，IU是单位每毫升。但是这个是相对的，比如你说原来是1500，现在降到5，那是有效的，但是你说用阳性阴性来看，那还是阳性，那就没有效。

(就是说他公布的数据没有说清楚转阴到底是按什么方法来检测的。)

对，你应该说是用什么方法，另外，统计学上下降多少，各家的规定、判断有效无效的标准不同。

(他应该标出来患者原来是多少，现在是多少，就知道下降多少。)

对，他应该分几个档次。一定要讲降多少幅度，怎么个降法，所以从判断上来看，这个数据太粗。

关于为什么要用2.93这个数字？

安慰剂组有117个人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的组占37.5%，900μg的人占30.8%。

这个要跟你们解释一下。HBV-DNA是什么意思呢？比如这个是个肝脏细胞，病毒在细胞核中复制，细胞核里面的病毒叫cccDNA，三个C代表闭合、环状、共价的DNA，这种DNA寿命很长，它是根啊，它复制以后大部分跑到外周血里面来，就变成了HBV-DNA。2.93×104/ml就是29300拷贝/ml，那就是说，一毫升血里面有病毒的拷贝数29300。2.93这个数字是测出来的，人为定的，不是编的，也不是行业标准。

(2.93的基线是什么意思？)

基线是人为定的，他如果定2.93也是可以的。实际上这个表的基线，正常值不是几万，是几百，400、500才叫阴性，要求越来越严了。你几万肯定还是阳性。

我们看这个表(见表二)，小于104，就是低水平复制。安慰剂组有117个人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的组占37.5%，900μg的人占30.8%。

(如果去除安慰剂组数据，单看其他两组数据有没有意义呢？)

没有，安慰剂组实际上也是抗病毒药，就是说我不打这个疫苗是34%，打了疫苗是37%、30.8%，没有统计意义。

104是HBV-DNA在低水平复制，105高一点，106是中等水平，107以上就是高水平复制了。这是人为规定的，那你就要看它下降的幅度了，一般理论来讲下降两个对数级就有效，如果次方从6下到4，下降了2个，有效；从8到4，下降了4个对数级，有效，前面这个2.93不重要，后面这个10的几次方很重要。

HBV-DNA的拷贝数，统计学上算，就是刚才讲的下降必须大于10的几次方，一般是以两个对数级的下降为有意义。

关于应答率为什么在统计学上是没有意义的？

用定量方法，里面很多是假的，所以统计不出来。所以这个问题，内行人一看就知道实验设计有问题。

你看这个恩替卡韦对照组的比例都有45%，600μg那组是51%，900μg的反而小了，那你就要用统计学来说，不能看表面，要用统计学加上标准差，就可以算出来了。看这几个数字也没有错，但是差异不明显，也就是说他用恩替卡韦了。

(这也是恩替卡韦的效果么？)

那这就是恩替卡韦的效果么。

(意向性治疗人群和符合方案人群有什么区别？)

这个我就不知道怎么说了，是不是选的病例不太一样？不管怎么说，应答率这样的话统计学都是没有意义的。统计里面转阴有真有假，所以要问问他是怎么统计的，是定性还是定量，用什么定量方法，用粗的方法，里面很多是假的，所以统计不出来。所以要问他这个问题，内行人一看就知道这个实验设计有问题。

关于临床数据里的滴度问题？

滴度原来是1000，现在变成800了，又变成600了，50了，10了，小于1了，这样才有意义。

(什么是“滴度”？)

滴度就是浓度的变化，比如说滴度原来是1000，现在变成800了，又变成600了，50了，10了，小于1了，那滴度就是下降了，这样才有意义。不能只看1000和1两个档次，里面很多假的。

安慰剂组滴度800多，600μg的还比它高点，第76周后，你看下降到200多了，全部都下降了，这个也符合规律。

(600μg组的滴度从1072到227，变化较大，这个效果算不算好？)

这个要看标准差，就是平均数加减SD，这个叫均数±标准差，你不加标准差，有假相的。比如说2岁的小孩加70岁的老人，平均年龄是36岁；那么38岁的中年人加34的人平均数也是36岁。看平均大家都是36岁，但是两个内容不一样啊，前面的那个标准差就大了。

(这个数据只是一个单纯的平均数吧？)

对，这个有误差的波动范围，统计学上一看你这个标准差是大还是小，就看出你这个平均数有没有意义。他这个数据应该有标准差，大概能看出来，它是下降了，但是我估计也没有意义，因为统计学比较一看，不对啊，大家都降，人家分析一看，安慰剂也能降，这个也能降，如果用拉米夫定，说不定结果就出来了。

(ATL(谷丙转氨酶)的正常范围是多少？)

一般是40以下算正常。

关于对统计学P-指的解读

“P值”是说一个几率，几率就是误差的可能性，也就是说这些统计结论必须在小于0.05内才有意义。

(我们就是想研究下重啤公告的这些数据。比如这个P值是什么？)

“P值”是说一个几率，几率就是误差的可能性，95%可信区间就是误差的可能性必须在5%的范围内，也就是说这些统计结论必须在小于0.05内才有意义。一般统计学上会定两个“显著”，一个是P＜0.05内表示比较显著，一个是P＜0.01就是非常显著，后一个表示差异更大。当拿两个组的结果对比时，P值小于0.05时，说明这两组有差异。

(为什么上面是600μg和900μg对比，下面是用安慰剂组和600μg和900μg还有全部对比。)

那他当然是这样互相比，三个组那就是安慰剂组和其他组比，治疗组那就是600μg和900μg比。

(安慰剂组和600μg和900μg对比就是为了来体现这个药有没有效果，而600μg和900μg比那就是来说明药的剂量不同……)

剂量不同有差异。

关于对第十二周的数据对照看法

这个十二周，安慰剂组是751、600μg组是619、900μg是670、全部的是644，这个没差别，没有什么意义。

(你看下它这个标准差(第24页“基线”那一行)，这个(279.85)标准差很大，这个均数是1072.24那么它标准差应该多大才合适？

那不一定，那要看有多少例，正常都可以这样。这是第几周的？

(第十二周。600μg这组(还是指着279.85这个数据)标准差为什么这么大呢？它全部才一百多。)标准差为什么

那这个是900μg这组小，加在一起，全部的就一百多了，平均了一下。

(但这标准差(还是指279.85)为什么会这么高呢？)

这个统计出了一平均，它标准差有它的统计方法，不奇怪的。

这个是十二周，安慰剂组是751、600μg组是619、900μg是670、全部的是644，这个没差别，没有什么意义。

(那要怎么样才有意义呢？)

那就是安慰剂组和600μg和900μg的来比，P值要小于0.05才有意义。600μg这组12周后1072下降到619.8，安慰剂组从844.6下降到751.3，还是有点效，但是P值是0.3068，没有小于0.05才跟安慰剂组比没有统计学意义。

(看这个表，最重要的是看哪些？)

P值。

(这个(-120.966，383.945)什么意思？(600μg组的第四个数据))

就是最小二乘数之差95%的会落在这个区间范围内。这些都别管它，反正只看P值，只有P值在0.05内才有意义，这些0.7、0.6、0.8都没有意义。

关于对64周其中几个P值小于0.05的解读

意义不大，就算有意义，我用降酶药，一下就下来了。

(这里有个P值很小的，900μg那排倒数第三个数据，这个P值只有0.0898，很接近0.05了。)(见表五)

多少周的？

(64周)

从87减到22是有，但是这个安慰剂组呢，也从81减到28。

(那这个0.0898只差一点点了)

都不行啊，差一点那也不行啊。

(那这个再用点药，不就有差异了)

那也行啊，那就继续抗咯。

(后面又变高了)

嘿嘿，那就是不够硬啊，不稳定。

(这里有个P值小于0.05的，在45页900μg那一列倒数第三个数据，有个P值是0.0400的)

是第几周？

(第四周，试验刚开始时)

意义不大，就算有意义，我用降酶药，一下就下来了。

这个是转氨酶，转氨酶很容易，不用花那么多精力去。转氨酶还有更好的药，多得是。现在临床是用500μg就够了，他还用了600μg。

(这里还有一个，600μg那列最后一个数据)

这个还是讲转氨酶的，转氨酶不要去统计，意义不大，关键看e抗原和DNA。e抗原和DNA。这个是真正抗病毒的指标，你用免疫调节或抗病毒药来衡量，你的目的，用这种方法是辅助的，但是抗病毒是最根本的。就是你设计的时候，这有几个要点，这个设计的时候，这个话不知道说不说，先定位。你用免疫调节来治疗慢性肝炎的时候，一个主角配角要分清楚。这第一个是最关键的，为什么呢，因为抗病毒是主要的，而且转阴应该是抗cccDNA。免疫调节有可能，有可能在哪里，那就是协助抗病毒药是不是能够彻底治好，或者提高他的有效率，减少复发和反弹。按着他的设计呢，应该是观察他抗病毒的效果的提高，抗e抗原和DNA效果能够提高，但是DNA是不可能的，为什么呢，因为核苷类素是抗DNA的王牌，恩替卡韦就是解决DNA的嘛，你做对照组，你是看不出来的。这是不可能的事情啊。那么e抗原转阴要提高疗效的话，首先呢，那你就要选抗e抗原效果最差的核苷类似物。

关于e抗原指标为什么会达到60-70%应答率？

我不用恩替卡韦，用差一点的药再配合我自己研发的那个新药，也能达到那个效果。

(按你们临床经验来看，一年半用这个恩替卡韦对e抗原应答率会有多少？)

按着我们的经验，e抗原，要是病人出于清除期(病毒大量复制期)，一般会达到60%-70%的应答率。

(那重啤项目用了这个没有这么高的应答率。)

那是没用好，我们用，我不用恩替卡韦，用差一点的药再配合我自己研发的那个新药，也能达到那个效果。重啤那个设计有问题，你用恩替卡韦，要提高很难。

关于不良事件率有没有行业标准？

严重不良事件比例没有定，你就要看有统计学意义的比例。

不良事件率就是副作用，行业有标准，比如说吃下去是发烧还是头痛还是怎么，是按系统，是胃肠道、呼吸道还是怎么系统，呕吐等等，他有标准的。

(新药若获得批准，它的不良反应比例应该控制在多少？)

没有比例，看效果，不良反应不是很严重都问题不大。

(严重不良反应事件率该怎么定义？)