归真堂上市迷局：人工熊胆立项30年仍未获批

2012年02月23日 07:01
来源：东方早报作者：曹虹

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2月22日，福建省惠安县黑熊养殖基地——“归真堂生物园”，几只黑熊爬上高高的塔架玩耍。当日，归真堂首次大规模对外开放养熊基地，全国60多家媒体的近200名记者现场目睹了“活熊取胆”的过程。不过，远途赶来的亚洲动物基金一行人当天参观养殖场的要求，遭到了归真堂方面的拒绝。目前，归真堂每天被“采胆”的黑熊有300多只，每年熊胆粉的产量约为2000公斤。早报记者贾代腾飞图

“人工熊胆研究课题”负责人姜琦称，立项30年来，人工熊胆项目组曾更换托管单位、遭遇资金困境，几经磨难，却还是没有修成正果。

早报记者曹虹实习生欧昌梅

在质疑活熊取胆的舆论漩涡中，76岁的姜琦19日下午出现在北京爱它动物保护公益基金会(下称“它基金”)于北京召开的“人工熊胆、路在何方”的研讨会上，他的身份是“沈阳药科大学原副校长、人工熊胆研究课题负责人”

姜琦当日介绍，人工熊胆的配制处方和工艺于2006年5月17日获得国家发明专利，中国拥有完全知识产权。2007年，补充资料全部逐项完成，上报至国家药品审评中心，但至今未通过审批。

在归真堂上市迷局中，这一项目可能带来的替代性产品或将重创归真堂。让人意外的是，这一项目立项至今已有近30年，其间历尽波折，仍未获批。

姜琦说，从1983年立项，至2007年完成最后一批上报材料，其间，3家研发单位，近20家临床医院，百多名专家教授和研究人员的孜孜不倦的研发，花了巨额资金，终于用仿生学原理研究出完全可等量、等效替代天然熊胆的人工熊胆。

当早报记者20日下午联系到姜琦时，姜琦已经从北京回到沈阳，年事已高加舟车劳顿让姜琦身体欠佳。在其学生姜竹泉安排下，人工课题项目组的另一成员、原沈阳药科大学党委书记周杰21日下午接受了早报记者的电话专访。

周杰说，“药审是这样的，我们报上去以后，他有一定的工作日审(150天)，如果对材料有意见，就下文告知。要一次告知，不能分次告知，并补材料，我们要按时报，法定得很严，报不上去就会被否决。

按人工熊胆的最后的上报时间2007年9月，也就是说至少到2009年2月，应该有个结果。“行还是不行，还是需要补充材料。但3个年头多了，没有下文。我们问了很多次，他们也不回答。”周杰说。

首都医科大学中医药学院教授、《药典》第一、二、三届委员高益民21日向早报记者表示，“从技术上说，人工熊胆该补充的材料他们都做了，不存在技术问题。后面就不知道为什么不批了。最后一次评审会我也在场，当时提出的工艺流程上的问题他们回去也改了。” 高益民表示，人工的熊胆可以取代由天然熊胆所制备的中成药。

项目组只剩六七人

姜竹泉说，项目立项时他才念初中，他本人于2004年和2005年间加入课题组。30年间，项目组的人来来去去，只剩下三四个人对这个过程是完全知晓的，他说“姜老师生病，王老师(项目组成员王永杰)出差，只有周书记能接受采访了。

据介绍，周杰是原沈阳药科大学党委书记，沈阳药科大学的官网上至今仍有周杰的介绍。网站信息显示，周杰曾于1981年3月-1988年任沈阳医科大学原沈阳药学院党委书记，也就是说人工熊胆最初立项是在周杰任内。

据周杰表述，姜琦和其是同一任的校领导，周杰比姜琦长10岁，其1989年从沈阳药科大学离休，而姜琦后来曾被调到市政府。1991年，已经离休的周杰担任沈阳华星药物研究所所长，当时周杰65岁。2002年，因资金中断8年的人工熊胆项目转到了华星药物研究所门下。

周杰说，“当时一些老师们退下来，和我处得挺好的，他们都信任我，找我办了研究所，就叫华星药物研究所。据周杰回忆，项目组成员最多时有二十来人，包括药理组，成分组，分析定量组等，现在项目组所有人才六七人。现在项和我一起研究的几个老师有的已经去世了。原来课题组的组长杨泽民老师2009年也过世了，通过审批是他最大的心愿。

“杨泽民老师是专门做合成的，好多药都是合成的。人工熊胆的研发就是这个原理”。周杰说，正因为此，杨泽民当时担任课题组组长。

但是杨泽民没有等到这一天。姜琦和周杰也依旧“翘首以盼”

姜琦此前在它基金研讨会会上的呼吁至今历历在目，“25年我们研究开发工作每一个环节、每一个步骤，都是在国家药品审评部门的严格要求和步步审批下进行的，并且完成了每一步批完再补充，补充再下批文，再补充，最后全部完成国家提的要求。我在这里郑重表示，如果现在还需要我们补充资料，我们可以补充，如果认为临床不足，我们可以再补做。就是恳请国家药品审批中心尽快予以批复。

做了一辈子药物研发的周杰说，“从来都是按时告知，不批就不批，批就批。都严格按照时间，按照工作日。现在问题就出在药审中心。

6年完成实验室研究

屈指一算，从项目立项至今已近30年，当时还在沈阳药科大学担任党委书记的周杰，现已是86岁高龄。

周杰回忆，1983年立项之后，项目组用6年时间完成了实验室工作。

周杰说，“我们从天津、广东、吉林三个地区找的熊胆，把三个地区的熊胆一个个进行定量定性分析，把成分研究透了。然后选择最优质的熊胆——金胆按照仿生学的办法，进行研究，成分都一致，又经过动物实验，到1989年，实验室工作全部完成。

1989年，成果上报至药审办，得到的回复说“产品完全符合国家标准，质量标准、长期毒性等都符合要求”，这也意味着可以进入临床阶段。周杰印象深刻的是，其中提到，用人工熊胆还不影响生态平衡。但后面还有一句“目前引流熊胆已经符合市场要求，请你们综合考虑开发。

“那个时候我们就开始有点感觉，‘这东西够用了。’但又转念一想，引流熊胆终究不可持续。

“于是我们开始做临床实验去了。“周杰回忆说“完全没想过暂停。因为文中也提到‘完全符合要求，可以临床’。

“当时临床的方案是卫生部指定的专家高益民设计的，当时选了两个病种，一是肝火亢盛型高血压，二是扁桃体炎。这是最能体现熊胆的药效特点的。”周杰说。

在19日下午它基金的研讨会上，高益民也在姜琦之后发言。他当时表示，“国家在代用品上熊胆不是第一个，咱们国家的珍稀动物和贵重动物代用品的研究已经是由来已久。”其中第一个研究就是用水牛角代替犀角，第二个是人工虎骨代虎骨，虎也是濒危动物；第三个是人工牛黄代牛黄。第四个是关于羚羊角的问题，还有人工麝香。他强调，人工制备的稀缺的名贵的中药，完全可以取代含有这种成分的中成药。不允许任何人或单位过多夸大熊胆的疗效。不过值得注意的是，高益民当时并未公开评论姜琦的人工熊胆项目。

“当时临床是由上海中医药大学(原上海中医学院)附属的龙华医院、曙光医院、沈阳医学院附属中心医院、辽宁中医学院附属医院组成的临床协作组完成。1991年10月，这两个病种的实验就完了。”电话那头，周杰表示要戴上眼镜逐字念出当年的临床结果。

“临床试验结果显示，急性扁桃体炎295例，表明人工熊胆与天然熊胆相比，两者无显著性差异，可以1:1等量替代；肝火亢盛型高血压160例，表明人工熊胆与天然熊胆改善症状效果比较，无显著性差异，可以1:1等量替代；肝火亢盛型

一度中断8年

周杰回忆，1991年10月，两个病种的临床实验结束，1992年3月原药政处召开了评审会议。“当时刚好是两届委员换届，两届委员都在，两届委员一致通过了，认为这是中医领域的创举。这个会，我们所有课题组成员都参加了。按道理，这应该批药了。

然而不曾料到的是，药政处时任领导的一番“为打入国际市场”的讲话事后让项目延期，事后又碰上国企改制，项目组的原赞助单位放弃赞助研发，项目不得不中断。

周杰说，“当时药证处领导出面和课题组组长杨泽民谈话，说考虑到人工熊胆将来可以打入国际市场，引流熊胆不能出口，要求我们补充几个病种临床，临床资料报上来，不上会就可以批了。

于是课题组回来，又根据这个要求，新加了三个临床，包括胆囊炎、痔疮等。

“这三个病种的临床到1995年完成了，但这期间因为改制，原来的研发资金支持单位国营药厂改制成为私营企业，私营的没钱投资，而当时临床费用又需要8-10万元，没有了后续投入资金，这个项目就给耽搁了。”周杰回忆道。

周杰说，人工熊胆项目是在2002年转入到他所在的华星药物研究所的，“我觉得这个项目是个好项目，因为国家急需，于是我们重新去拿临床资料。

然而，事隔8年，当年的临床资料已经缺的缺，散的散。“2003年，我们就投了点钱，又去拿案例，但中断了8年，拿不回来了，只拿到100个痔疮案例。”周杰说。

这让项目组的新药审批征途再增变数。不过2003年，周杰的沈阳华星药物研究所已就“人工熊胆”申报了国家专利。早报记者在国家专利局网站查询到，“人工熊胆”的专利号为03133771.6，申请时间是2003年7月22日，专利申请(专利权)人为沈阳华星药物研究所，发明人为杨泽民和王永金，地址处则留了“辽宁省沈阳市沈河区文化路103号沈阳药科大学离退休工作处周杰”

在对专利的摘要称该专利是“一种用于传统中药材领域中的人工熊胆”，且“该发明配方科学独特、原料易得、工艺简单、成本低廉、严格控制质量、无三废、确保疗效的一致性、保护野生动物、为天然熊胆的理想的替代品。

意外的是，早报记者还在专利局网站查到其他三项与人工熊胆相关的专利。不过高益民表示，在该研究上，他们应该是独家的。就他所知，并不了解国内还有同类型的人工熊胆课题组。　

拒绝改名

2004年5月4日，课题开始重报，但是课题组却收到了和原来不一致的批文。

“当时的批文说，由于本品和熊胆粉功能主治不能完全代替，要求改名。”周杰说，“理由是两者不能完全代替，因此叫人工熊胆不合理，希望你改名，以免误会。

“经过研究，我们不能改名。如果改名了，我们的研究就没有意义了。我们不是研究高血压病的，我们是研究熊胆的。”周杰说。

电话那头，周杰找出文字记录，逐字念出当年的拒绝理由。“我们回文说，人工熊胆名称希望不要改。

周杰表示，我们发的文件回复，他们又回文，“功能组织相差悬殊，难以完全代替。”由原来的“不能完全代替”改为“难以完全代替。

“我们认为‘难’是可以解决的，因此叫人工熊胆欠合理，不是不合理了。这两个文件我们经过研究，怎么解决改不改名的矛盾，第一如果我们按照他们的意见，我们不用补充材料了，改名就行了。”周杰说。

但是，考虑到经过这么多年的研究，社会急需，项目组认为不能因为公共组织认为临床数量少就改名，于是继续做三个临床，胆囊炎、痔疮、角膜炎。“我们给他们回文，请他们考虑。我们都做五个病种了，如果再不够的话，我们再做临床。

之后的2005年药品评审中心的回文却不一样，他们说这次课题组报的文件不全。

“清热、平肝、名目，你们还缺一个名目的材料，进行补报，这是第一条意见。第二条意见，质量标准，你们要重新整理一个完整的质量标准，这个质量标准补充过材料，不是一次的，现在是要完整的质量标准。还有一条就是，各种病症的药用量和天然熊胆的比例关系，这个临床已经解决了，是1：1。2005年我们被要求做临床，我们找了7个医院，都是他们定的法定医院，用了2年时间，到2007年的9月完成以后就报给他们了。“周杰说道。

资金之困

“2007年9月我们上报以后，2009年10月，药品评审中心开设了一个评审会。我们的研究人员进行了答辩，但会后也没有文件。会上根本什么问题没有，就是一般性答辩。又没下文了，也没有专家对药效有所质疑。

“我们感觉到他们有了这个，还研究那个，我们感觉这样，但敢想不敢说，整个过程就是这样。”周杰说。

周杰说，这期间，华星的累计投入已经超过四五百万元。研究所也试图将该技术转让出去。但由于该项目至今未通过药监局药审中心的转让，也没有企业愿意买下该专利。

“香港有一个老板，是山东省的政协委员，他山东有厂，和他谈，他说国内政策不稳定，就没谈好。还有一个老板在福建有家工厂，还派人来考察，咨询一下，又没成。”周杰说。

周杰说，研究所刚成立的时候，就靠转让原先的技术维系，“1991年到1994年时，原先我们有收入，一个月四百块钱，外面转让回来的经费去掉成本，拿出10%管理用费，科技组有50%到60%，还有点公积金，1994年以后到2005年，我什么也不拿，是义务服务了，年终可能有点奖金。

而且由于新药研发的周期长，往往都要六七年的时间，也没有企业敢投资研究所。最艰难的时候，就靠学生资助。

“有人说，人工熊胆上市会和归真堂竞争，这是无中生有。”周杰说，“不能因为自然有，人工就不能有。

这期间，人工牛黄、人工犀牛角等都已上市，高益民说，很难说研发的周期有多长，要看研制的过程，而且资料的整理情况和研制过程都不一样。

当被问及三十年来，有没有想过为什么不能通过审批，周杰回忆说，想来想去，留意到2007年有个提案，说要取消养熊行业，说有很多中药可以代替熊胆。当时药监局和林业部联合给出答复，说养熊行业已经有很大改进，且熊胆药不可或缺，没有找到代替品，所以不能取消。

周杰说，“我感觉，这就是在问是救人还是救熊？”