肿瘤疫苗：重磅肿瘤免疫治疗方案的破晓

原标题:肿瘤疫苗：重磅肿瘤免疫治疗方案的破晓

▌肿瘤疫苗备受瞩目，成实体瘤治疗重要突破口

目前，主要的肿瘤免疫治疗方案包括治疗性肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、溶瘤病毒等。伴随着免疫检查点抑制剂和CAR-T研究累累硕果的，是人们对肿瘤疫苗研究领域的翘首期盼以及“千呼万唤始不出来”的困惑和疑虑。

前两种方案针对实体瘤的疗效较为有限，如免疫检查点抑制剂虽然有很多实体瘤适应症获批，但从治疗特点上看，仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强递呈，不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并无免疫反应。

CAR-T针对CD19抗原的血液瘤有较好的疗效，2017年下半年两款CAR-T产品获批，包括诺华的Kymriah和Gilead的Yescarta，适应症均为B细胞淋巴瘤，在实体瘤治疗方面疗效目前仍有待突破。

治疗性肿瘤疫苗因其促使T细胞高特异性的针对肿瘤攻击，成为实体瘤治疗的重要突破口，目前唯一已获批的划时代肿瘤疫苗产品Provenge的适应症为实体瘤前列腺癌。

Provenge(Sipuleucel-T，普列威)是第一个在美国被批准用于治疗目的的肿瘤疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。

2010年4月29日，美国FDA正式批准，将Dendreon公司的Provenge用来治疗无症状或具有轻微症状的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌，成为首个被美国FDA批准上市的前列腺癌自体免疫细胞疗法，这款肿瘤疫苗的上市标志着该领域20年的不懈努力终于取得了成功。

治疗性肿瘤疫苗亦成为2018年美国临床肿瘤协会ASCO年会的重要讨论热点。会议披露肿瘤疫苗临床试验结果让人兴奋，其中一项结果如下:很多EOC(浆液性、子宫内膜及黏液癌)患者在PDS(初次肿瘤细胞减灭术)及化疗后出现复发。

自体DCVAC(树突状细胞疫苗)可呈递肿瘤抗原以达到持久性免疫应答。该项临床试验假设化疗基础上联合DCVAC可以改善患者包括无进展生存(PFS)在内的预后指标。

自2013年11月至2016年3月，来自3个国家的99例患者随机化(A/B/C组,各34/34/31人)。各组中位年龄一致(范围61.5-62.0岁)。细胞完全退缩率A、B组均为85%，C组为84%。DCVAC与化疗序贯使用时，可以改善PFS。这为维持治疗及延缓疾病进展提供了一种治疗选择。

▌肿瘤疫苗受市场热捧，有望切入千亿美元市场

据IMS数据显示，全球肿瘤治疗以及维持治疗药物的花费，从2012年910亿美元增至2016年1130亿美元，其中美国占全球肿瘤治疗总花费的46%。

自2011年以来，肿瘤药物花费复合年增长率(CAGR)为11%，而维持治疗药物的花费在2016年增长了2%。

中国肿瘤市场随着肿瘤发病人口的增加，推动中国抗肿瘤药物市场高速发展。据IMS数据，2012年-2017年中国抗肿瘤市场由604亿元增长至1268亿元，年均复合增长率约为16%，预计2018年市场规模可达1447亿元，未来十年的市场空间依然很大。

全球抗肿瘤用药正快速走向精准医疗时代，以免疫治疗靶向药物为代表的抗肿瘤药物持续增长。

未来国内肿瘤药物发展将会向国际看齐，肿瘤疫苗、肿瘤免疫检查点抑制抗体药物和过继细胞疗法等免疫疗法将是未来最大的增长亮点，肿瘤疫苗将占据重要市场空间。

面对中国肿瘤药物结构落后的局面，国内重点企业开始积极布局肿瘤免疫治疗领域以期弯道超车。

在治疗性肿瘤疫苗领域以南京新百、海欣生物为代表，在免疫检查点领域以恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州为代表，在过继性细胞治疗领域以金斯瑞生物、安科生物、复星医药为代表。这些企业将共同促进中国肿瘤药物结构改革，推进中国肿瘤免疫疗法的发展。

鉴于肿瘤疫苗的突破性进展，肿瘤疫苗在融资并购方面受市场热捧，特别是2013年起，融资并购频率加速。以Dendreon为例，公司先后于2015年被Valeant以2.96亿美元收购，后于2017年被中国三胞集团以8.19亿美元收购，可见市场对肿瘤疫苗发展的乐观态度。

▌从通用到个性化，肿瘤疫苗应用广泛前景广阔

“预防+治疗”并举，治疗性肿瘤疫苗为何物?

肿瘤疫苗适应症众多，突破关键因素后将大有可为

肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，是肿瘤免疫疗法的重要组成，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。

美国国家肿瘤研究所(NCI)将肿瘤疫苗分为以下两大类:1)预防性肿瘤疫苗，旨在预防健康人群中肿瘤的发展;2)治疗性肿瘤疫苗，旨在通过加强人体对肿瘤的天然免疫反应来治疗现有的肿瘤。

目前，美国上市的产品有两种类型的预防性肿瘤疫苗可用，分别是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗和乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。治疗性疫苗只有一种，用于转移性前列腺癌，是Dendreon公司(现隶属于三胞集团)的Sipuleucel-T(商品名称:Provenge)。本文我们主要的研究对象为治疗性疫苗。

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早在1970-1980年，许多科学家认为癌症与基因相关，也有些人认为癌症与早期免疫逃逸有关。在这期间很多致癌基因如RAS，肿瘤抑制基因如TP53，以及一些基因突变致癌如BCR–ABL1被发现。这阶段基于基因突变位点设计的疫苗在小鼠模型和早期临床实验显示了良好的效果。

到了1990-2000年，是肿瘤相关抗原(TAAs)发现的黄金时期，TAAs联合各种疫苗佐剂和运载方式创造出肿瘤疫苗的各种可能。这期间一些基于多肽的肿瘤疫苗开始进入临床试验阶段，如肿瘤抗原粘蛋白(MUC1)，黑色素瘤相关抗原3(MAGEA3)，乳腺癌的表皮生长因子受体2(HER2)等。

在体外，树突状细胞(DCs)常被用作抗原递呈载体，数以百计的DC疫苗在这个阶段被用于临床试验。同时，基于病毒、细菌和病毒样颗粒也被用于TAAs的递呈，这期间DNA和RNA疫苗也开始得到深入研究。随着对Toll样受体(TLRs)研究的深入，许多TLR配体被加入到佐剂用于激活免疫系统。

进入21世纪，全球进行了大量的肿瘤疫苗临床试验，2010年FDA批准了唯一的治疗性肿瘤疫苗Sipuleucel-T，临床试验结果显示平均延长了前列腺癌患者4.1个月的生存期。

根据肿瘤疫苗设计原则及抗原在组织及个体中的表达特异性，我们可以将肿瘤疫苗抗原分为Cancer–testis(CT)抗原、组织特异性抗原、过表达抗原、翻译前体修饰抗原、个性化突变抗原。

比如HER2是常见的乳腺癌过表达抗原靶标，在阳性的患者中过表达，畅销抗癌药物曲妥珠单抗即是特异性靶向HER2抗原。在肿瘤疫苗设计的时候，将这些抗原注射到人体内刺激机体产生特异性免疫反应，能有效阻止和杀灭肿瘤细胞。

突破关键掣肘因素，肿瘤疫苗大有可为

尽管肿瘤疫苗经历了数十年的发展，但仍有许多非常重要的治疗难点需要去攻克。其中一个重要的途径是联合佐剂的应用，其思路在于增强抗原免疫原性和抑制肿瘤免疫抑制作用。

目前，许多类型肿瘤通过抑制机体的免疫反应，使得机体对肿瘤抗原产生耐受性，机制包括下调MHC分子的表达逃避机体识别，上调免疫抑制受体破坏免疫反应的效率。与之对应的，目前肿瘤疫苗针对的策略包括:对抗原免疫原性的增加以及设计合理的佐剂策略。

未来趋势，个性化疫苗和联合用药双管齐下

与Provenge同期开展的肿瘤疫苗临床试验绝大多数目前已经结束，如下表格总结了III期临床试验的产品及其结果。多数走到III期临床试验的肿瘤疫苗针对前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤等适应症，但绝大多数肿瘤疫苗III期临床试验因为未见总体生存期改善而失败。

肿瘤疫苗发展历经数十年，虽然遇到重重困难，但也积累了宝贵的临床研发经验。未来发展趋势主要包括:

1)发展新抗原、新的抗原运载方法，包括病毒载体、纳米颗粒载体等;

2)疫苗联合其它免疫治疗方案，现阶段小鼠模型显示出非常积极的结果。疫苗、免疫检查点抑制剂单独使用时，显示出有限的临床结果，但是当两者或者三种联合治疗方案共用是结果显示出非常良好的治疗效果。

发展新抗原是研发个性化肿瘤疫苗研发的重要方向

肿瘤疫苗失败的重要原因之一在于机体对现有抗原不产生免疫应答或者肿瘤细胞产生免疫逃逸。因此，发现新的免疫反应效果好的抗原是重要的策略，其中热门方向之一就是研发个性化肿瘤疫苗。

癌症细胞相对与体内正常细胞，一般会发生基因突变或者某些特定的蛋白异常表达，导致非正常增殖的恶性肿瘤。

人体内出现的癌症特异性的新抗原表位是癌症疫苗的理想靶点。随着测序技术以及数据科学的进步，快速从病人基因组内找到突变的基因或者异常表达的蛋白成为了可能，合理的选择出适用于疫苗开发的靶点并针对特异靶点制作疫苗成为肿瘤疫苗研发的重要方向。

如近期在《ScienceTranslationalMedicine》上的一项研究表明，个体化疫苗已让一名晚期卵巢癌5年无癌，也让我们看到了这类全新疗法的无限潜力。

个性化肿瘤疫苗的关键要素之一，在于找到精确的肿瘤突变位点，并由此选择最优免疫反应的突变位点，进而用于制作个性化肿瘤疫苗。前期实验常利用下一代测序(NGS)技术，比较肿瘤样本与正常组织的基因组序列的差异。

但是，目前仍有许多局限，一方面肿瘤样本的代表性，活检获得的肿瘤样本可能不具有代表性;另一方面，目前能确保的是核苷酸序列编辑设计的准确性，但不能保证基因转录、翻译及修饰后的表观遗传学的可靠性。

通过基因测序找到肿瘤突变位点之后，如何挑选出最具有免疫原性的突变成为肿瘤疫苗开发的关键因素。

鉴于成本和技术的限制，目前无法将所有的突变设计到疫苗之中，现有的挑选原则包括突变基因在肿瘤里的表达量，抑或是突变产生“可呈递”表位的能力。以及如果特定的突变在异质性肿瘤的多个克隆里都普遍具有表达，那么该突变“成疫苗”的潜力可能也更高。

个性化肿瘤疫苗并非易事，需要经历鉴别突变、预测表位、设计疫苗、生产疫苗这一系列复杂的工作。

2018年6月总部位于美国麻省的肿瘤免疫疗法公司NeonTherapeutics首次登陆纳斯达克市场。NeonTherapeutics的领先在研产品是癌症疫苗NEO-PV-01。这种疫苗旨在通过对特异的肿瘤表面抗原进行筛选，然后特异性地激活患者的免疫系统，达到个体化治疗癌症的目的。

2015年12月，NeonTherapeutics曾与百时美施贵宝(BMS)达成合作，在一项1b期临床试验中将NEO-PV-01和BMS的PD-1抑制剂Opdivo联合使用，旨在检测联合疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌等领域的疗效和安全性。

而在今年5月，NeonTherapeutics宣布与默沙东合作，在一项1b期临床试验中将NEO-PV-01与默克的PD-1抑制剂Keytruda和化疗联用，检测在未经治疗或晚期转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性，耐受性和初步疗效。

联合治疗大势所趋，大幅降低肿瘤患者死亡率

目前临床试验上肿瘤疫苗主要与免疫检查点抑制剂联合用药。免疫检查点即为T细胞反应中与共刺激信号相互调节的共抑制信号。

在生理情况下，共刺激分子与免疫检查点分子保持平衡，从而最大程度减少对于周围正常组织的损伤，维持对自身组织的耐受、避免自身免疫反应。而肿瘤细胞则通过异常上调共抑制分子及其相关配体的途径，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。

因此，抑制过量表达的免疫检查点分子可增强T细胞的活性，形成具有持续杀伤活性的T细胞。而肿瘤疫苗通过输入肿瘤抗原、佐剂激活人体的APC细胞，再由APC细胞去激活T细胞，产生了特异性杀伤能力的T细胞。因此，“肿瘤疫苗+免疫检查点抑制剂”联合用药可以产生有效的特异性杀伤且持续活化状态的T细胞，并且阻止肿瘤细胞建立抑制性肿瘤微环境。

在一项研究Prostvac(BavarianNoridc公司的一款病毒载体类肿瘤疫苗产品)与ipilimumab联用治疗转移性、去势耐受型前列腺癌的I期临床试验中，接受10mg/kgipilimumab治疗的患者总体生存期为26.6个月，联合Prostvac组的总体生存期为37.2个月，明显提高了治疗效果。

2017年4月BavarianNoridc公司宣布开展将Prostvac与Bristol-MyersSquibb公司的ipilimumab、nivolumab联合应用的II期临床试验。此外，JohnsHopkinsUniversity也开始了将肿瘤疫苗GVAX与PD1抑制剂联用的试验。

▌肿瘤疫苗领域标杆—Provenge，从0到1的突破

划时代肿瘤疫苗产品，开创免疫治疗新时代

Provenge(Sipuleucel-T)，普列威，第一个在美国被批准用于治疗目的的肿瘤疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。

2010年4月29日，美国FDA正式批准，将Dendreon公司的Provenge用来治疗无症状或具有轻微症状的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌，成为首个被美国FDA批准上市的前列腺癌自体免疫细胞疗法，这款肿瘤疫苗的上市标志着该领域20年的不懈努力终于取得了成功。

提高肿瘤病人生存期

Provenge是一种血液制品，而不是一种药。它由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞(免疫系统抗原的递呈细胞)构成。PAP蛋白表达于绝大多数的前列腺肿瘤细胞，也表达于正常的前列腺组织中，只是以极低的水平存在于其他正常组织中。

在治疗性肿瘤疫苗Provenge中，PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子——粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面,当其被重新回输入患者体内后,可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。

Provenge最早的试验结果发表在2000年，证明了该药品对免疫系统有调节和降低PSA的作用。2006年该公司在新泽西建立了生产设施，以生产用于临床三期测试的药物。在该药品上市之前，该公司共进行了三次临床三期试验，并最终在2009年4月宣布了最后一次临床三期试验的结果。显示使用该药物的病人的平均生存时间提高了4.1个月。2009年4月29日，FDA批准了该药品用于治疗晚期前列腺癌病人。

易主南京新百，中国企业获海外原创药物

2017年1月9日，中国民营企业三胞集团与全球生物医药界企业Valeant公司在旧金山达成股权收购协议，以8.19亿美元收购后者旗下美国生物医药公司Dendreon100%股权，创下中国企业收购美国药品的最大交易纪录。

不同于此前中企收购仿制药品，这是中国企业在美国收购的唯一原创药物。此次并购完成后三胞集团将成为全球首个前列腺癌细胞免疫疗法Provenge的拥有者。目前PROVENGE是唯一的前列腺癌细胞治疗疗法，未来3-5年没有其它的疗法进入该领域。

从产品销售来看，Provenge的适应症是无症状或轻微症状的mCRPC，这类患者目前在美国的人数是43000人，未来5年将按照每年2%稳定增长。

预计到2021年前列腺癌药物市场将以8.7%的复合年度增长率增长，到2021年市场容量将增长到136亿美元。

目前Provenge单次注射销售价格约为33,000美元，由于通货膨胀等原因，Provenge的销售价格每年均会有一定比例的上升。2016年PROVENGE销售额超过3亿美元，患者份额为7%。预计到2022年，Provenge的销售额将达到5亿美元，市场占有率将达到9%。

▌收购+自主研发推动国内行业发展

目前中国在研肿瘤疫苗项目共计47个，在全球范围内仅次于美国和欧洲。2017年7月三胞集团以8.19亿美元的价格收购拥有全球唯一肿瘤疫苗细胞治疗产品的企业Dendreon，将极大推动国内治疗性肿瘤疫苗市场的发展。此外，包括海欣股份和西比曼生物在内的企业通过自主研发取得一定的临床进展。同时，国外公司也通过合作在中国进行临床和商业化，这对整个行业都有极大促进作用，国内市场前景光明。

报告来源：西南证券（朱国广、陈铁林）